Gli antimicotici azolici somministrati per via sistemica in concomitanza ad altri farmaci sono responsabili di numerose interazioni. Alla base di queste interazioni sembra esservi la capacità dei composti azolici di inibire gli enzimi appartenenti alla famiglia del citocromo P450 coinvolti nella metabolizzazione epatica di molti farmaci (in particolare l'isoforma CYP3A4).
Farmaci del SNC Antimicotici azolici e benzodiazepine
Le benzodiazepine (BZD) sono metabolizzate pricipalmente dagli enzimi CYP3A4 e CYP2C19. In caso di somministrazione concomitante con antimicotici azolici, si può verificare un prolungamento e un potenziamento dell'effetto ipnotico di questi farmaci, dovuto ad una riduzione del loro metabolismo epatico e alla permanenza in circolo di livelli elevati di principio attivo per un tempo più lungo. Questa interazione è ben documentata, ad esempio, per tioconazolo (es. Sporanox), fluconazolo (es. Diflucan) e ketoconazolo (Nizoral) quando assunti in concomitanza con triazolam (es. Halcion) e alprazolam (es. Xanax e generici), e si traduce in un prolungamento degli effetti psicomotori, mentre nel caso del clordiazepossido (Librium) si verifica una riduzione rilevante, ma non significativa dal punto di vista clinico, della clearance del farmaco.
In caso di prescrizione concomitante di un antimicotico azolico e di una benzodiazepina occorre, pertanto, valutare l'opportunità di ridurre il dosaggio di quest'ultima. Il paziente deve essere avvertito che può comparire una sedazione prolungata e che deve evitare di conseguenza di mettersi al volante o di maneggiare apparecchiature che richiedono concentrazione.
Antimicotici e antipsicotici
La somministrazione contemporanea di antimicotici azolici e pimozide (Orap) aumenta il rischio di aritmie (torsione di punta), determinando un prolungamento dell'intervallo QT dell'ECG. Questo effetto, conseguente all'inibizione del metabolismo della pimozide mediato dal CYP3A4, rappresenta una controindicazione assoluta all'impiego concomitante di questi farmaci.
Gli antimicotici azolici, quando somministrati in concomitanza con aripiprazolo (Abilify) ne inducono un aumento delle concentrazioni plasmatiche; di conseguenza il dosaggio dell'antipsicotico dovrebbe essere ridotto. La scheda tecnica delle specialità a base di aripiprazolo indicano che, in caso di somministrazione concomitante del farmaco con un inibitore del CYP3A4, la dose dovrebbe essere dimezzata.
In base ai risultati di studi in vitro gli antimicotici azolici, inibendo il metabolismo da parte del CYP3A4 della quetiapina (Seroquel), ne inducono un aumento dei livelli plasmatici. Secondo quanto riportato nella scheda tecnica delle specialità a base di quetiapina, il dosaggio dell'antipsicotico dovrebbe essere ridotto in caso di somministrazione concomitante con un antimicotico azolico, ma al momento non sono stati segnalati effetti avversi significativi imputabili all'interazione tra i due farmaci ai dosaggi comunemente impiegati in terapia.
Antimicotici e antiepilettici
Fluconazolo e miconazolo, inibendo il metabolismo della fenitoina (Dintoina), ne determinano l'aumento dei livelli ematici, e, di conseguenza, della tossicità (che si manifesta con la comparsa, ad es. di atassia, nistagmo, tremore, ecc); questo effetto non risulta, invece, clinicamente significativo nel caso dell'itraconazolo. La fenitoina dal canto suo determina una riduzione marcata dei livelli di fluconazolo e itraconazolo. Nel caso dell'itraconazolo, tuttavia, la riduzione dei livelli sierici del farmaco può essere difficile da prevedere e pertanto difficilmente compensabile attraverso un aumento del dosaggio del farmaco; per questo motivo secondo alcuni autori questa associazione dovrebbe essere evitata. Occorrerà invece monitorare la risposta terapeutica a fluconazolo e miconazolo. In base ai dati disponibili, anche fenobarbital (es.Gardenale) e carbamazepina (es. Tegretol) sembrano avere un effetto analogo sugli antimicotici azolici somministrati in concomitanza.
Farmaci cardiovascolari Antimicotici azolici e statine
Le statine atorvastatina (es. Torvast), lovastatina (es. Lovinacor) e simvastatina (es. Sivastin) sono metabolizzate dal CYP3A4, mentre pravastatina (es. Pravaselect) e rosuvastatina (es. Crestor) non vengono metabolizzate in modo significativo a livello epatico; la fluvastatina è metabolizzata principalmente dal CYP2C9. In alcuni pazienti che assumono contemporaneamente itraconazolo e simvastatina o lovastatina, l'inibizione del metabolismo epatico della statina da parte dell'antimicotico si è tradotto nella comparsa di rabdomiolisi acuta e epatotossicità (con itraconazolo e lovastatina), tanto che la scheda tecnica delle specialità a base di simvastatina riporta la controindicazione alla somministrazione concomitante con itraconazolo. Nei pazienti in trattamento con simvastatina o lovastatina che devono assumere un antimicotico azolico è di conseguenza consigliabile una sospensione temporanea dell'ipolipemizzante. Anche se attualmente non sono state segnalate reazioni avverse conseguenti ad un uso concomitante di atorvastatina e antimicotici azolici, non è possibile escludere che anche i pazienti che ricevono questa associazione siano a rischio aumentato di miopatia. Pertanto, dovrebbero essere monitorati e avvisati di segnalare immediatamente la comparsa di segni indicativi di danno muscolare (es. mialgie, debolezza muscolare).
Antimicotici e anticoagulanti
Gli effetti anticoagulanti di acenocumarolo (Sintrom) e warfarin (Coumadin) possono essere significativamente aumentati in caso di somministrazione concomitante di miconazolo orale (es. Daktarin). Di conseguenza occorre un monitoraggio più stretto dell'INR, aggiustando di conseguenza il dosaggio dell'anticoagulante. Un effetto analogo è stato segnalato anche in alcune pazienti (3 casi) trattate con le formulazioni intravaginali di miconazolo e in un paziente trattato con la formulazione cutanea. L'effetto sembra essere dovuto all'inibizione del metabolismo epatico degli anticoagulanti ad opera del CYP2C9 ed è stato segnalato anche in caso di assunzione concomitante di anticoagulanti coumarinici con fluconazolo ed itraconazolo.
Antimicotici e calcio-antagonisti
Gli antimicotici azolici possono inibire la metabolizzazione dei calcio-antagonisti diidropiridinici da parte del citocromo P450. In pazienti che non avevano manifestato effetti avversi dal trattamento con i calcio-antagonisti felodipina (es. Plendil), isradipina (es. Esradin) e nifedipina (es. Adalat) è stata segnalata la comparsa di edema alle caviglie in concomitanza all'aggiunta alla terapia di itraconazolo (es. Sporanox). In caso di somministrazione concomitante di un calcio-antagonista diidropiridinico ed un antimicotico azolico occorre monitorare i pazienti, valutando eventualmente la possibilità di ridurre temporaneamente il dosaggio del calcio-antagonista se dovessero comparire effetti avversi significativi.
Antimicotici e glucosidi cardiaci
La somministrazione contemporanea di digossina (es. Lanoxin) ed itraconazolo determina un marcato aumento dei livelli ematici di digossina. Sembra che questo effetto sia imputabile ad una inibizione della eliminazione urinaria della digossina. I pazienti trattati con questi 2 farmaci devono essere monitorati attentamente, prestando attenzione ad eventuali segni precoci di tossicità (es. nausea, vomito), e aggiustando di conseguenza il dosaggio della digossina.
Farmaci antiinfettivi Antimicotici e rifampicina
L'uso concomitante di antimicotici azolici e di rifampicina (Rifadin) determina variazioni dei livelli ematici dell'antimicotico, dovute molto probabilmente ad un aumento del metabolismo epatico, indotto dalla rifampicina. Ketoconazolo e itraconazolo sono i farmaci più interessati da questo effetto, meno marcato, invece, per il fluconazolo. Se il trattamento antimicotico viene condotto contemporaneamente all'assunzione di rifampicina, I'infezione micotica va monitorata, in modo da assicurarsi dell'esito positivo del trattamento.
Antimicotici e antivirali
La didanosina (Videx) determina una riduzione dell'assorbimento degli antimicotici azolici. Questo effetto non si verifica se gli antimicotici vengono assunti almeno 2 ore prima della didanosina.
Ormoni Antimicotici e corticosteroidi
In caso di somministrazione concomitante di itraconazolo con metilprednisolone (es. Medrol), deflazacort (es.Flantadin), prednisone (Deltacortene) e desametasone (es. Decadron) è stato segnalato un aumento dei livelli ematici del corticosteroide che in alcuni casi si è tradotto nella comparsa di effetti avversi imputabili all'aumentata biodisponibilità sistemica; sono stati segnalati ad esempio miopatia e diabete mellito con itraconazolo + metilpredinisolone; sindrome di Cushing con itraconazolo + desametasone. Anche la somministrazione concomitante di ketoconazolo e metilprednisolone determina un aumento significativo dei livelli ematici del corticosteroide, mentre sono contrastanti i dati (derivanti da studi su volontari sani) relativi alla farmacocinetica del prednisolone in caso di somministrazione concomitante con l'antimicotico. Si ipotizza che gli antimicotici, inibendo il citocromo P450 epatico, provochino una riduzione del metabolismo epatico del corticosteroide e ne determinino, così, un aumento dei livelli ematici. Questo effetto non si osserva con i corticosteroidi inalatori, per i quali la quota che raggiunge il circolo sanguigno è trascurabile.
In caso di somministrazione concomitante di un corticosteroide orale e di un antimicotico azolico è necessario un monitoraggio stretto del paziente e una riduzione del dosaggio del corticosteroide se compaiono effetti da sovradosaggio.
Antimicotici e contraccettivi orali
Sono stati segnalati raramente anomalie del ciclo e fallimento del metodo contraccettivo in donne che hanno assunto fluconazolo o ketoconazolo in concomitanza con un contraccettivo orale. In base ai dati disponibili, il rischio di un fallimento del contraccettivo sembra essere esiguo, tuttavia, a scopo prudenziale, occorre prendere in considerazione l'utilizzo di un metodo barriera durante l'assunzione concomitante dei due farmaci.
Farmaci antidiabetici
Antimicotici azolici e ipoglicemizzanti orali
Normalmente la assunzione concomitante di fluconazolo o itraconazolo con una sulfonilurea [es.glibenclamide (es. Euglucon), glipizide (Minidiab)] non influenza il controllo glicemico nei pazienti con diabete mellito. Tuttavia, sono stati segnalati rari casi di ipoglicemia associati all'assunzione concomitante di fluconazolo con glibenclamide o glipizide, forse dovuti ad una riduzione del metabolismo epatico della sulfonilurea. La rilevanza di questa interazione non sembra essere tale da controindicare l'impiego concomitante di questi farmaci; tuttavia occorre informare i pazienti di prestare attenzione all'eventuale comparsa di segni di ipoglicemia (es. sudorazione, tachicardia). L'assunzione di dolci o zucchero può essere utile per risolvere l'episodio acuto.
