I farmaci antipsicotici
Gli antipsicotici tradizionali ("tipici", "convenzionali"), come la clorpromazina (es. Largactil) e l'aloperidolo (es. Serenase), migliorano i sintomi psicotici nel 75% circa dei pazienti con episodio acuto di schizofrenia, ma si dimostrano poco efficaci sui sintomi negativi1,7. L'effetto antipsicotico di questi farmaci deriva principalmente dal blocco dei recettori cerebrali D2. Questo meccanismo è probabilmente responsabile anche degli effetti indesiderati che spesso riducono l'aderenza alla terapia, in particolare degli effetti extrapiramidali (es. parkinsonismo, distonia acuta, acatisia, discinesia tardiva) e dei sintomi da iperprolattinemia (es. galattorrea, amenorrea od oligomenorrea, infertilità maschile o femminile)8.
Il termine "atipico" viene applicato agli antipsicotici che causano pochi o nessun effetto extrapiramidale in modelli animali o quando somministrati nell'uomo a dosi terapeutiche2,7,8. La distinzione tra antipsicotici atipici e tradizionali non è, però, assoluta. Inoltre, numerose e diverse azioni farmacologiche possono essere importanti nel determinare le caratteristiche di "atipicità" e gli antipsicotici "atipici" presentano differenze interindividuali significative sia negli effetti farmacodinamici che nel profilo degli effetti indesiderati.
Nel Regno Unito sono attualmente disponibili otto antipsicotici atipici (In Italia cinque ndr), l'amisulpiride (es. Deniban), l'aripiprazolo, la clozapina (Leponex), l'olanzapina (Zyprexa), la quetiapina (Seroquel), il risperidone (es. Risperdal), il sertindolo e la zotepina. L'uso della clozapina è limitato al trattamento di pazienti schizofrenici non responsivi o intolleranti agli altri antipsicotici per il rischio di agranulocitosi che interessa lo 0,7-0,8% dei pazienti nel primo anno di trattamento col farmaco1. I medici che prescrivono la clozapina e i farmacisti che la dispensano devono conoscere molto bene le precauzioni speciali che ne regolano l'impiego e la clausola di verificare la formula leucocitaria e l'emocromo prima di iniziare il trattamento, durante il trattamento stesso e a distanza di 4 settimane dalla sospensione della clozapina9. In Inghilterra, il sertindolo viene fornito direttamente dalla ditta produttrice solo dietro presentazione di piano terapeutico per il singolo paziente che non abbia risposto o sia intollerante agli altri antipsicotici nell'ambito di studi clinici. Ciò per il fatto che può causare prolungamento significativo dell'intervallo QT all'ECG, una anormalità cardiaca associata ad aritmie potenzialmente fatali10.
Le metanalisi, di studi per lo più di breve durata, indicano che in generale gli antipsicotici atipici migliorano i sintomi psicotici quanto i farmaci tradizionali3,11. Inoltre, un'altra metanalisi di 17 studi randomizzati (su un totale di 3.015 pazienti) della durata minima di 6 mesi, suggerisce che gli antipsicotici atipici possono ridurre il tasso di recidive (15% vs. 23% coi farmaci tradizionali)12, anche se i dati risultano fortemente sbilanciati da uno studio che ha dimostrato la superiorità del risperidone nei confronti dell'aloperidolo13. Ad esclusione della clozapina, non vi sono sufficienti dimostrazioni del fatto che gli antipsicotici atipici siano migliori dei tradizionali nei pazienti con sintomi eminentemente negativi3.
Le direttive del NICE
Il National Institute for Clinical Excellence (NICE) ha raccomandato di considerare gli antipsicotici atipici "come farmaci di prima scelta nei pazienti con schizofrenia di nuova diagnosi"; come opzione nei pazienti nei quali un antipsicotico tradizionale provochi effetti indesiderati insopportabili, pur in presenza di un adeguato controllo dei sintomi, e nei pazienti con recidiva che abbiano precedentemente manifestato una risposta insoddisfacente o inaccettabili effetti indesiderati con gli antipsicotici tradizionali14. Secondo il NICE, la scelta dell'antipsicotico atipico deve essere fatta in modo congiunto tra medico e paziente, ma quando non è possibile instaurare un dialogo col paziente, l'atipico va considerato l'opzione di scelta14. Il NICE, inoltre, ha raccomandato di introdurre la clozapina appena possibile se i sintomi della schizofrenia non sono controllati in modo adeguato dall'uso sequenziale di due diversi antipsicotici (uno dei quali atipico), prescritti ciascuno alla dose terapeutica per almeno 6-8 settimane14. In questi pazienti, le percentuali di risposta con la clozapina sono comprese tra il 29% e il 65%15.
Il fattore decisivo che è alla base di queste raccomandazioni è che gli antipsicotici atipici tendono generalmente a causare meno effetti extrapiramidali degli antipsicotici tradizionali. Per esempio, negli studi clinici, una percentuale di pazienti compresa tra l'11% e il 57% trattati con gli antipsicotici atipici ha richiesto un trattamento antiparkinson rispetto al 36-81% di quelli trattati coi farmaci tradizionali3. Esistono, inoltre, alcuni dati indicanti come, rispetto agli antipsicotici tradizionali, quelli atipici possano ridurre l'incidenza di discinesia tardiva (es. da una frequenza annuale di 5,4% con l'aloperidolo allo 0,8% nei giovani e negli adulti di mezza età)16. Una caratteristica importante di questi risultati è che nella maggior parte degli studi, il farmaco di confronto è stato l'aloperidolo il quale, per la sua elevata potenza nel bloccare i recettori D2, si rende spesso responsabile di effetti extrapiramidali. In una metanalisi di 31 studi di confronto tra antipsicotici atipici e antipsicotici tradizionali poco potenti (come la clorpromazina) somministrati a dosi moderate, solo la clozapina ha causato meno effetti extrapiramidali17. Inoltre, in uno studio in doppio cieco recente, l'aloperidolo, utilizzato insieme ad una appropriata terapia antiparkinson, si è dimostrato efficace e ben tollerato quanto l'olanzapina nel corso di 12 mesi di trattamento18.
Effetti indesiderati e scelta del farmaco
Considerazioni generali
Fatto salvo per la clozapina impiegata nel trattamento della schizofrenia resistente, gli studi comparativi "testa a testa" non hanno dimostrato un convincente vantaggio in termini di efficacia di un antipsicotico atipico rispetto ad un altro; di conseguenza, la probabilità di comparsa di determinati effetti indesiderati e la loro importanza relativa per il singolo paziente rappresentano un fattore decisivo nella scelta del farmaco.
Molti effetti indesiderati sono dose-dipendenti, cosicché, come regola generale, il trattamento deve essere iniziato con una dose bassa da incrementare gradualmente, mantenendo un attento controllo sulla risposta terapeutica e sulla comparsa di reazioni avverse. Questo atteggiamento risulta molto importante nei gruppi di pazienti più vulnerabili, come gli anziani o quelli con altre malattie concomitanti e/o in trattamento con farmaci potenzialmente interagenti (es. antipertensivi, altri farmaci ad azione centrale). Tutti gli antipsicotici possono abbassare la soglia convulsivante e gli effetti epilettogeni dose-dipendenti della zotepina (che deve essere evitata nei soggetti con una storia personale o familiare di epilessia)19e della clozapina sono ben noti9.
Particolare attenzione va posta nei bambini e negli adolescenti con schizofrenia dal momento che vi sono chiare evidenze che essi possano essere più suscettibili degli adulti nei confronti degli effetti indesiderati degli antipsicotici atipici. La maggior parte degli antipsicotici atipici passa nel latte materno e può pertanto danneggiare il bambino se la madre li assume mentre sta allattando al seno. Con la clozapina, il rischi nei confronti del bambino includono l'agranulocitosi, ragione per cui il farmaco ha una controindicazione assoluta durante l'allattamento. Non vi sono studi controllati pubblicati condotti in donne in gravidanza ed è perciò problematico soppesare i potenziali benefici di un trattamento antipsicotico (es. per prevenire le recidive) rispetto ai potenziali rischi per la madre, il feto, il neonato o il successivo sviluppo del bambino. Questi dubbi devono essere discussi in modo approfondito con la paziente.
Effetti extrapiramidali
Gli effetti extrapiramidali sono rari con la clozapina1. Analogamente, negli studi controllati con placebo, l'incidenza di effetti extrapiramidali non è aumentata con la quetiapina impiegata alle dosi terapeutiche3,20. Con amisulpiride21, olanzapina22 e risperidone23, gli effetti extrapiramidali possono manifestarsi ai dosaggi più alti del "range" terapeutico. Tuttavia, l'incidenza risulta di solito bassa ai dosaggi comunemente utilizzati nella maggior parte dei pazienti. Gli effetti extrapiramidali sembrano poco frequenti con l'aripiprazolo8 e la zotepina3, ma gli studi pubblicati per intero sono pochi.
Iperprolattinemia
Tra gli antipsicotici atipici, l'aripiprazolo, la clozapina e la quetiapina causano pochi o nessun effetto sulla prolattinemia alle dosi terapeutiche8,20,24. Anche l'olanzapina sembra causare solo un modesto, transitorio, aumento della prolattina ai dosaggi più alti22. Sintomi associati all'aumento di prolattina possono manifestarsi con l'amisulpiride, il risperidone e la zotepina3,19. Col risperidone, l'incremento della prolattina può essere analogo a quello osservabile con l'aloperidolo somministrato a dosaggi terapeutici24,25. Non esiste una correlazione lineare tra dose dell'antipsicotico, livelli di prolattina e comparsa dei sintomi25. All'inizio del trattamento, può essere utile controllare la prolattinemia e in caso di comparsa dei sintomi durante il trattamento e di conferma della iperprolattinemia, se le condizioni del paziente lo consentono, è consigliabile ridurre la dose dell'antipsicotico. L'alternativa consiste nel dirottare il paziente verso un altro antipsicotico con minore influenza sulla prolattina. Si hanno relativamente poche informazioni sui potenziali effetti dannosi di una iperprolattinemia prolungata nel tempo e della conseguente inibizione della liberazione di gonadotropine (es. sulla densità minerale dell'osso, sulla maturazione e sulla fertilità). Tali effetti assumono particolare importanza nei pazienti giovani che richiedono un trattamento antipsicotico per molti anni4.
Disfunzioni sessuali
Sintomi come riduzione del desiderio sessuale, impotenza o problemi di orgasmo vengono raramente riportati negli studi clinici sugli antipsicotici atipici3; cosicché, pur potendo tutti gli antipsicotici atipici causare disfunzioni sessuali con meccanismi diversi, compresa l'iperprolattinemia, non è noto quale sia il rischio relativo di ogni singolo farmaco. Se un paziente lamenta la comparsa di una disfunzione sessuale mentre sta assumendo un antipsicotico atipico, è consigliabile controllare i livelli ematici di prolattina. In presenza di iperprolattinemia, è preferibile ridurre la dose (se le condizioni del paziente lo permettono) o spostarsi su un antipsicotico con minori effetti sulla prolattina.
Aumento di peso
L'aumento di peso associato alla terapia antipsicotica rappresenta un fattore di rischio importante per la comparsa di eventi cardiovascolari e lo sviluppo di diabete di tipo 2, e può ridurre la compliance del paziente. Durante il trattamento con antipsicotici atipici, alcuni pazienti vanno incontro ad un incremento ponderale rilevante26. L'aumento di peso sembra essere più consistente e più frequente con la clozapina e l'olanzapina, moderato con risperidone, sertindolo e zotepina e probabilmente minimo con amisulpiride e ariprazolo (sebbene esistano meno informazioni su questi due farmaci)26-28. Una metanalisi ha calcolato un incremento ponderale medio dopo 10 settimane di 4,45kg con clozapina, 4,15kg con olanzapina e 2,1kg con risperidone (vs. 1,08kg con aloperidolo)27. Uno studio sponsorizzato dalla ditta produttrice non ha rilevato alcuna variazione di peso nei 427 pazienti trattati a lungo termine con la quetiapina29, ma altri report suggeriscono che l'aumento di peso con la quetiapina dopo 1 anno di trattamento può essere equiparabile a quello osservato con l'olanzapina28.
E' difficile prevedere l'incremento ponderale nel singolo paziente, ma possono essere considerati fattori predittivi una buona risposta clinica al trattamento, un indice di massa corporea inferiore a 23kg/m2 e l'età più giovane30. Prima di iniziare il trattamento è opportuno discutere col paziente la possibilità di un aumento di peso. Idealmente, in un paziente già sovrappeso o soggetto a fluttuazioni ponderali è preferibile scegliere un farmaco con ridotta propensione a causare aumento di peso. Prima di iniziare il trattamento e durante il trattamento stesso, il medico deve controllare il peso, l'altezza e l'indice di massa corporea del paziente31.
Effetti sul metabolismo dei carboidrati e dei lipidi
Diabete mellito
Nei pazienti con schizofrenia, la prevalenza di diabete è circa doppia rispetto alla popolazione generale31,32. Gli antipsicotici, tradizionali o atipici, possono ulteriormente aumentare il rischio di diabete26. Esistono preoccupazioni serie per i pazienti che, a causa della schizofrenia, possono incontrare difficoltà nell'autogestione del diabete e per quelli che già presentano fattori di rischio cardiovascolare (es. fumano, sono obesi o praticano una ridotta attività fisica).
Alcuni studi hanno valutato la possibilità che gli antipsicotici atipici possano ridurre la tolleranza al glucosio in misura superiore ai farmaci tradizionali, come suggerito da alcuni studi di piccole dimensioni26,31,33. In molti casi si è trattato di analisi retrospettive di grandi banche di dati, nelle quali è difficile apportare le dovute correzioni per i fattori di confondimento (come l'esistenza di altri fattori di rischio per il diabete) o per le diverse percentuali di screening. Molti studi, ma non tutti, hanno indicato un aumentato rischio con gli antipsicotici atipici, come caratteristica di classe26,31,33. Non si sa se questo sia dovuto o meno al solo aumento di peso.
Altri studi di coorte retrospettivi hanno cercato di scoprire se gli antipsicotici atipici presentino una diversa propensione a causare diabete. Sulla base di tali evidenze, una conferenza di consenso, recentemente tenutasi negli Stati Uniti, ha concluso che il rischio di sviluppare diabete è massimo con clozapina e olanzapina31. Per quetiapina e risperidone, i dati sono contraddittori, anche se due studi di ampie dimensioni non hanno evidenziato alcun aumento di rischio di sviluppare diabete con risperidone rispetto al non trattamento34,35. La povertà di dati sull'amisulpiride e sulla zotepina non consente di definirne il rischio relativo, mentre dati limitati sembrano escludere un aumento di rischio con l'aripiprazolo31. Quasi tutte le informazioni disponibili considerate derivano da studi che presentano gravi limiti metodologici ed è necessario poter disporre di dati più solidi derivanti da appropriati studi prospettici.
Dislipidemia
Non vi sono studi su larga scala che abbiano quantificato gli effetti degli antipsicotici atipici sul metabolismo lipidico. Tuttavia, diversi studi suggeriscono che le variazioni si accompagnano all'incremento di peso e che clozapina e olanzapina tendono ad essere associate con un aumento dei trigliceridi e della colesterolemia31,33.
Consigli e monitoraggio
Tutti i pazienti che iniziano una terapia con un antipsicotico devono essere interrogati sulla storia familiare e personale di diabete, dislipidemia, ipertensione e malattie cardiovascolari e devono ricevere consigli adeguati sulla dieta, sulla attività fisica e sul controllo del peso26,31,32. Prima di iniziare il trattamento, dopo 3 mesi e in seguito a scadenze definite, è necessario misurare la glicemia e il profilo lipidico a digiuno e controllare la pressione arteriosa31. E' consigliabile utilizzare un antipsicotico con minore tendenza a causare aumento di peso, intolleranza al glucosio o dislipidemia, se la valutazione rileva un aumentato rischio di sviluppare o aggravare queste condizioni.
Altri effetti cardiovascolari
Quando impiegati per trattare i disturbi comportamentali della demenza, l'olanzapina e il risperidone sono associati ad un aumentato rischio di ictus negli anziani36. Il rischio può non essere legato a questa sola indicazione né limitato a questi due antipsicotici36, cosicché è di fondamentale importanza valutare tutti i pazienti più anziani per la presenza di fattori di rischio cerebrovascolare (es. ipertensione, fibrillazione atriale) prima di dar corso ad un trattamento con un antipsicotico.
L'ipotensione posturale è di frequente riscontro con gli antipsicotici che bloccano i recettori alfa1 (es. clozapina, olanzapina, quetiapina, sertindolo, zotepina). Questo evento avverso diventa particolarmente problematico nei pazienti più anziani e in quelli con malattie cardiovascolari o in trattamento con farmaci antipertensivi, nei quali l'aggiustamento del dosaggio deve essere molto graduale, sotto monitoraggio attento della pressione arteriosa.
Con la zotepina, così come col sertindolo e alcuni antipsicotici tradizionali può verificarsi un prolungamento significativo dell'intervallo QT10,19,37. Laddove possibile, questi farmaci dovrebbero essere evitati nei pazienti con una storia di cardiopatia ischemica, scompenso cardiaco o aritmie. In questi pazienti, qualsiasi antipsicotico deve essere impiegato alla dose minima efficace, prevedendo un controllo ECG e degli elettroliti prima di iniziare il trattamento o aumentare la dose. In pazienti trattati con un farmaco antipsicotico è meglio evitare di somministrare contemporaneamente farmaci che ritardano l'eliminazione dell'antipsicotico, prolungano l'intervallo QT o riducono la kaliemia37. Nei pazienti che richiedono alte dosi di antipsicotico o sviluppano segni suggestivi di aritmia (es. palpitazioni) durante il trattamento, è bene che il controllo ECGrafico venga gestito direttamente da un cardiologo37. Le miocarditi potenzialmente fatali (generalmente nei primi 2 mesi di trattamento) e la cardiomiopatia (in qualsiasi momento durante il trattamento) sono effetti indesiderati gravi di raro riscontro nei pazienti trattati con clozapina38. I pazienti con una storia suggestiva di cardiopatie preesistenti dovrebbero essere valutati da uno specialista prima di iniziare il trattamento con clozapina.
Sedazione diurna
Negli studi clinici, la sonnolenza e il torpore si sono manifestati in circa il 40% dei pazienti trattati con clozapina e nel 25-33% circa di quelli trattati con olanzapina e risperidone3. Percentuali più basse vengono riportate con l'amisulpiride, la quetiapina e il sertindolo (10-20% circa)3.
Conclusioni
Gli antipsicotici atipici vengono oggi largamente utilizzati come farmaci di prima scelta nel trattamento dei pazienti affetti da schizofrenia. Il rischio di comparsa di effetti indesiderati, e la loro importanza per il singolo paziente, costituiscono la chiave di volta nella scelta del farmaco più adatto. Tuttavia, per mettere i medici nella condizione di offrire un consiglio affidabile, è necessario che studi clinici appropriati chiariscano le differenze esistenti tra i farmaci attualmente disponibili. Tale necessità diventa particolarmente urgente, dal momento che l'uso crescente di antipsicotici atipici ha dimostrato la loro tendenza a causare o aggravare diversi problemi potenzialmente dannosi, come l'aumento di peso, il diabete mellito e la dislipidemia. Sulla base dei dati pubblicati, non è possibile fornire che poche raccomandazioni provvisorie.
L'uso di farmaci con scarsi effetti sulla prolattinemia, come la quetiapina, l'olanzapina e l'aripiprazolo può evitare la comparsa di sintomi dovuti a iperprolattinemia. Laddove debba essere evitata la sonnolenza diurna, l'amisulpiride e la quetiapina sembrano una buona scelta. Gli antipsicotici atipici dotati di proprietà di blocco dei recettori alfa1 risultano poco proponibili nei pazienti anziani nei quali l'ipotensione posturale potrebbe risultare pericolosa. Allo stato attuale delle conoscenze, l'amisulpiride e il risperidone sembrano essere gli antipsicotici atipici con minore propensione a causare aumento di peso, intolleranza al glucosio o dislipidemia nei pazienti affetti, o a rischio di sviluppare, diabete o malattie cardiovascolari. Per il rischio di ictus, devono sussistere ragioni di forza maggiore per prescrivere un antipsicotico, tradizionale o atipico che sia, in un paziente anziano con fattori di rischio cerebrovascolare.
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