Impieghi clinici
Aritmie atriali
L'amiodarone viene comunemente utilizzato per mantenere il ritmo sinusale nei pazienti con fibrillazione atriale parossistica o dopo ripristino del ritmo sinusale o recidiva di fibrillazione atriale dopo cardioversione. Viene impiegato anche prima di interventi di cardiochirurgia per prevenire la fibrillazione atriale2,3.
In uno studio controllato, randomizzato, condotto su 54 pazienti, dopo 6 mesi dalla cardioversione sono rimasti in ritmo sinusale più pazienti trattati con amiodarone che con chinidina (79% vs. 46%)4. In due studi controllati, randomizzati, su un totale di 589 pazienti con fibrillazione atriale parossistica o sintomatica cronica, l'amiodarone (200mg al giorno) ha mantenuto il ritmo sinusale più efficacemente rispetto al sotalolo (160-480mg/die) o al propafenone (450-600mg/die), ma ha causato un maggior numero di effetti indesiderati5,6. Gruppi di cardiologi americani ed europei hanno raccomandato di impiegare l'amiodarone come antiaritmico di seconda scelta dopo la flecainide, il propafenone o il sotalolo per mantenere il ritmo sinusale nei pazienti con fibrillazione atriale parossistica e come prima scelta per i pazienti con coesistente insufficienza cardiaca7.
Aritmie ventricolari
L'amiodarone è stato utilizzato per la prevenzione primaria delle tachiaritmie ventricolari nei pazienti ad alto rischio di morte improvvisa (es. quelli sopravvissuti ad un infarto miocardio o con scompenso cardiaco congestizio), o nella prevenzione secondaria nei pazienti con una storia di aritmia ventricolare.
In una metanalisi di 13 studi controllati, randomizzati, di prevenzione primaria (pubblicati tra il 1987 e il 1997) effettuati su 6.553 pazienti, l'amiodarone ha comportato una riduzione assoluta della mortalità totale (1,4% all'anno) e della mortalità per morte improvvisa o per aritmie (1,7% all'anno) rispetto al placebo o al "trattamento tradizionale"8. Molti dei pazienti inclusi nella metanalisi oggi verrebbero, però, trattati con un beta-bloccante e non si sa se potrebbero ottenere un beneficio supplementare dall'uso concomitante di amiodarone. Le indicazioni sulla prevenzione secondaria provengono da una metanalisi di tre studi, della durata media di 1,5-4,5 anni, su un totale di 1.866 pazienti9. I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con un defibrillatore impiantabile o all'amiodarone. Rispetto ai pazienti trattati con amiodarone, in quelli assegnati al trattamento col defibrillatore si è registrato un tasso di mortalità più basso del 27% (hazard ratio 0,73, 95% IC 0,60-0,87; 200 decessi contro 255 con amiodarone). L'impianto del defibrillatore è raccomandato dal National Institute for Clinical Excellence nella prevenzione primaria e secondaria delle aritmie ventricolari in varie popolazioni definite di pazienti10.
Effetti indesiderati
L'amiodarone può causare effetti indesiderati dose-dipendenti o idiosincrasici. Alcuni, come i disturbi gastrointestinali, sono transitori e relativamente modesti. Altri effetti indesiderati a carico di polmoni, tiroide, fegato, cuore, occhi e sistema nervoso sono potenzialmente molto gravi. I confronti tra vari studi controllati con placebo indicano che con dosi di mantenimento uguali o inferiori a 400mg al giorno, l'incidenza degli effetti indesiderati risulta molto più bassa che con dosi superiori a 400mg al giorno11. Tuttavia, questi studi non sono stati impostati specificamente per valutare gli effetti indesiderati dell'amiodarone.
Tossicità polmonare
Con dosi di mantenimento di amiodarone di 100-400mg al giorno assunte per 12-54 mesi, l'incidenza di tossicità polmonare (sintomi respiratori e segni radiografici polmonari) è pari all'1,9% (vs. 0,7% con placebo, p=0,073)11. La tossicità polmonare, che può essere fatale, ha un inizio lento, ma può comparire anche dopo alcuni mesi di terapia12. I fattori di rischio comprendono l'età avanzata e una storia di preesistenti anormalità polmonari13. I sintomi possono essere mascherati da una concomitante insufficienza cardiaca che può ritardare la diagnosi13. Vengono riconosciute due sindromi principali da tossicità polmonare: la bronchiolite obliterante con polmonite e la polmonite interstiziale cronica. Entrambe possono presentarsi con tosse e dispnea progressiva, associate a modificazioni radiografiche e funzionali. La diagnosi si basa sui reperti radiografici e clinici e sulla esclusione di altre cause. Il riconoscimento precoce della tossicità polmonare è importante dal momento che il danno in genere è reversibile se l'amiodarone viene sospeso tempestivamente. I sintomi spesso si risolvono nell'arco di alcune settimane, ma gli indici di funzionalità polmonare e i reperti radiografici possono migliorare più lentamente.
Disfunzioni tiroidee
Il 3,7% dei pazienti trattati con amiodarone (100-400ng al giorno) sviluppa ipo o ipertiroidismo (vs. 0,4% con placebo)11. La diagnosi sulla base della sola valutazione clinica è irrealizzabile, ragione per cui è necessario procedere alla misurazione dei livelli serici di T3, T4 e TSH. Al momento di richiedere questi esami, è importante precisare che il paziente sta assumendo amiodarone.
I fattori di rischio per l'ipotiroidismo indotto da amiodarone sono preesistenti anormalità tiroidee, l'età avanzata e il sesso femminile14,15. In presenza di sintomi, la sospensione dell'amiodarone si traduce generalmente in una risoluzione dei sintomi e nella normalizzazione degli indici di funzionalità tiroidea. Tuttavia, nel caso in cui la sospensione dell'amiodarone risultasse controindicata, si possono ridurre le dosi di amiodarone e/o iniziare il trattamento con supplementi di tiroxina da individualizzare in funzione dei sintomi di ipotiroidismo e dei valori di T3, T4 e TSH. In assenza di sintomi di ipotiroidismo o di anticorpi tiroidei, l'unica cosa da fare è quella di mantenere sotto stretto controllo i pazienti con livelli di TSH moderatamente aumentati (inferiori a 20mU/l), ma con livelli di T4 libera aumentati o ai livelli massimi di normalità15.
L'ipertiroidismo causato da amiodarone generalmente si sviluppa in modo improvviso, in qualsiasi momento durante il trattamento col farmaco e anche a distanza di mesi dalla sua sospensione14. Risulta più difficile da trattare rispetto all'ipotiroidismo e spesso richiede l'interruzione dell'amiodarone12. Possono presentarsi due tipi di ipertiroidismo. Il Tipo 1 è dovuto ad una sintesi e liberazione eccessive di ormone tiroideo indotto dallo iodio e può essere controllato col carbimazolo o col propiltiouracile15. L'ipertiroidismo di Tipo 2 è il risultato di una tiroidite e risponde ai corticosteroidi (es. prednisolone 40-60mg al giorno). In pratica, è difficile riuscire a distinguere i due tipi e in alcuni pazienti è necessario impiegare sia farmaci antitiroidei che corticosteroidi14,16. Spesso il primo indizio della tossicità tiroidea è il peggioramento di un concomitante disturbo cardiaco del paziente, che può presentarsi come tachicardia o angina. Il trattamento può essere difficoltoso, soprattutto per il fatto che la sospensione dell'amiodarone può aggravare i sintomi di ipertiroidismo e la cardiopatia di base16.
Danno epatico
Nell'1,2% dei pazienti trattati con amiodarone, 100-400 mg al giorno, si osserva una elevazione persistente delle transaminasi di 2-3 volte i limiti superiori di normalità (contro lo 0,8% dei pazienti trattati con placebo (p=0,726)11. Una tossicità epatica franca è rara e la mortalità da grave danno epatico è ancora più rara. L'amiodarone va sospeso se le anormalità della funzionalità epatica sono persistenti o importanti o se il paziente sviluppa segni clinici di patologia epatica12.
Tossicità cardiaca
L'amiodarone (100-400mg/die) causa una bradicardia sinusale dose-dipendente e disturbi della conduzione nel 3,3% dei pazienti (vs. 1,4% con placebo)11. Anche se l'amiodarone prolunga l'intervallo QT, le torsioni di punta sono rare (interessano meno dell'1% dei pazienti)17 e sono quasi sempre associate a concomitante ipokaliemia o all'uso di altri farmaci che prolungano l'intervallo QT.
Disturbi visivi
Quasi tutti i pazienti presentano dei microdepositi corneali del farmaco che in genere si verificano durante il primo mese di assunzione18 e vengono considerati benigni. Tali microdepositi scompaiono dopo la sospensione dell'amiodarone, ma l'interruzione del trattamento si rende necessaria solo nei pazienti che manifestano disturbi della vista come percezione di aloni o visione offuscata (1,5% dei pazienti trattati con amiodarone, 100-40mg/die vs. 0,1% con placebo)11. La neurite ottica associata alla terapia con amiodarone sembra essere un evento molto raro12. I pazienti con disturbi visivi devono essere inviati ad uno specialista per una valutazione12.
Sintomi neurologici
Con le dosi di carico più alte di amiodarone spesso si manifestano tremore, atassia e neuropatia periferica che tendono a migliorare una volta che vengano iniziate le dosi di mantenimento del farmaco. Raramente, la somministrazione cronica provoca una neuropatia periferica che non scompare completamente nemmeno con la sospensione del farmaco. Il 4,6% dei pazienti che assumono da molto tempo amiodarone 100-400 mg al giorno manifesta sintomi neurologici (vs. 1,9% col placebo)11.
Tossicità cutanea
Il 2,3% dei pazienti trattati con amiodarone 100-400 mg/die presenta eruzioni cutanee da fotosensibilizzazione e non o una melanodermia di colore ardesia (vs. 0,7% col placebo, p=0,05)11. Gli effetti indesiderati dermatologici da fotosensibilità generalmente rispondono a misure volte a ridurre l'esposizione alla luce solare, come l'uso di creme barriera o di indumenti protettivi. L'esagerata sensibilità alla luce solare può permanere per mesi dopo la sospensione del trattamento12. La melanodermia si normalizza lentamente una volta sospeso il farmaco, ma non scompare del tutto.
Monitoraggio della tossicità
I medici dovrebbero considerare attentamente la possibilità di effetti indesiderati causati dall'amiodarone. Essi dovrebbero allertare i pazienti sui possibili sintomi, invitandoli a segnalarli tempestivamente e spiegando loro per quale ragione devono effettuare periodicamente degli accertamenti. La scheda tecnica dell'amiodarone consiglia di sottoporre il paziente ad una accurata valutazione clinica prima di iniziare il trattamento, prevedendo un esame della funzionalità tiroidea ed epatica, un controllo della kaliemia, una radiografia del torace e un ECG. Una volta iniziata la terapia, viene raccomandato un controllo della funzionalità tiroidea (T3, T4 e TSH) ed epatica a cadenza semestrale. Nel corso del trattamento, devono essere regolarmente monitorati gli elettroliti sierici e la kaliemia12 (es. ogni 6 mesi nei pazienti in trattamento con diuretici). Se compaiono dei sintomi o questi peggiorano è necessario effettuare una radiografia del torace, un ECG e controllare la funzionalità polmonare. Anche se la scheda tecnica raccomanda di effettuarla ogni anno, la visita oculistica è necessaria solo nei pazienti che sviluppano dei disturbi visivi18. L'adozione di linee-guida condivise sulla terapia con amiodarone deve vedere la partecipazione congiunta di specialisti e medici di medicina generale e deve delineare con chiarezza le responsabilità degli uni e degli altri nel monitoraggio e nel trattamento degli effetti indesiderati.
Interazioni
L'amiodarone viene metabolizzato dall'isoenzima 3A4 del citocromo epatico P450 (CYP 3A4). Di conseguenza, la somministrazione contemporanea di farmaci che inibiscono il CYP 3A4 deve essere o evitata o fatta solo con molta attenzione. I farmaci induttori del CYP 3A4 possono diminuire le concentrazioni plasmatiche di amiodarone, riducendone l'efficacia. Qualora venga iniziato un trattamento a lungo termine con un induttore del CYP 3A4 (es. carbamazepina, rifampicina), è necessario aumentare la dose di amiodarone. L'amiodarone stesso inibisce il CYP 3A4 e perciò aumenta i livelli plasmatici di farmaci come la ciclosporina, la fenitoina, il verapamile e il warfarin.
L'amiodarone incrementa le concentrazioni plasmatiche della digossina, ragione per cui in caso di somministrazione contemporanea dei due farmaci occorre dimezzare le dosi di digossina. E' compito esclusivo degli specialisti prescrivere insieme all'amiodarone, e monitorare, farmaci che prolungano l'intervallo QT (es. disopiramide, chinidina, sotalolo). L'effetto delle interazioni farmacologiche può richiedere parecchie settimane per manifestarsi appieno dall'inizio del trattamento e per scomparire una volta sospeso.
Conclusioni
L'amiodarone viene generalmente utilizzato per il mantenimento del ritmo sinusale nei pazienti dopo cardioversione da fibrillazione atriale o in quelli con fibrillazione atriale parossistica anche se le prove di efficacia in queste indicazioni sono scarse. L'utilità del farmaco è meglio documentata nella prevenzione delle aritmie ventricolari. L'amiodarone dovrebbe essere prescritto per la prima volta e continuato solo sotto la supervisione di specialisti e solo nei casi in cui altri antiaritmici risultino inefficaci o controindicati.
Gli effetti indesiderati dell'amiodarone, molti dei quali possono essere gravi e alcuni mortali, sembrano verificarsi meno frequentemente con le basse dosi tipiche della terapia di mantenimento (100-20mg/die) che con i vecchi schemi di trattamento che prevedevano dosi più alte (superiori a 400mg al giorno), ma non esistono confronti diretti tra le due posologie. Gran parte degli effetti tossici compaiono durante l'uso cronico e molti vengono visti per primi dal medico di medicina generale. Di solito, riuscendo a riconoscere i sintomi al loro apparire e intervenendo tempestivamente è possibile evitare la tossicità dell'amiodarone, ma la normalizzazione completa può richiedere tempo a causa della lunga emivita del farmaco. Prima di iniziare il trattamento, i pazienti devono essere sottoposti ad un esame obiettivo accurato, all'esame della funzionalità tiroidea ed epatica, al controllo della kaliemia, ad una radiografia del torace e ad un ECG. In seguito, è necessario controllare la funzionalità tiroidea, epatica e probabilmente anche la kaliemia ogni 6 mesi. La visita oculistica va riservata ai pazienti che lamentano disturbi visivi. La comparsa di sintomi suggestivi di tossicità polmonare o ipertiroidismo richiede un consulto specialistico urgente. I medici devono, inoltre, prestare molta attenzione ai numerosi farmaci coi quali l'amiodarone interagisce. La decisione di sospendere l'amiodarone o modificare il dosaggio va concordata con uno specialista.
Bibliografia
1. Latini R et al. Clinical pharmacokinetics of amiodarone. Clin Pharmacokinet 1984; 9: 136-56.
2. Daoud EG et al. Preoperative amiodarone as prophylaxis against atrial fibrillation after heart surgery. N Engl J Med 1997; 337: 1785-91.
3. Giri S et al. Oral amiodarone for prevention of atrial fibrillation after open heart surgery, the Atrial Fibrillation Suppression Trial (AFIST): a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2001; 357: 830-6.
4. Vitolo E et al. Amiodarone versus quinidine in the prophylaxis of atrial fibrillation. Acta Cardiol 1981; 36: 431-44.
5. Roy D et al for the Canadian Trial of Atrial Fibrillation Investigators. Amiodarone to prevent recurrence of atrial fibrillation. N Engl J Med 2000; 342: 913-20.
6. Kochiadakis GE et al. Low dose amiodarone and sotalol in the treatment of recurrent, symptomatic atrial fibrillation: a comparative, placebo controlled study. Heart 2000; 84: 251-7.
7. Fuster V et al. ACC/AHA/ESC guidelines for the management of patients with atrial fibrillation: Executive summary. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines and Policy Conferences (committee to develop guidelines for the management of patients with atrial fibrillation). Developed in collaboration with the North American Society of Pacing and Electrophysiology. Circulation 2001; 104: 2118-50.
8. Amiodarone Trials Meta-Analysis Investigators. Effect of prophylactic amiodarone on mortality after acute myocardial infarction and in congestive heart failure: meta-analysis of individual data from 6500 patients in randomised trial. Lancet 1997; 350: 1417-24.
9. Connolly SJ et al. on behalf of the AVID, CASH and CIDS studies. Meta-analysis of the implantable cardioverter defibrillator secondary prevention trials. Eur Heart J 2000; 21: 2071-8.
10. National Institute for Clinical Excellence, 2000. Guidance on the use of implantable cardioverter defibrillators for arrhythmias. Technology appraisal guidance no.11. [online]. Available from: www.nice.org.uk/article.asp?a=17249 [Accessed 27 January 2003]
11. Vorperian VR et al. Adverse effects of low dose amiodarone: a meta-analysis. J Am Coll Cardiol 1997; 30: 791-8.
12. Committee on Safety of Medicines. Amiodarone (Cordarone X). Curr Probl Pharmacovigilance 1996; 22: 3-4.
13. Jessurun GA et al. Amiodarone-induced pulmonary toxicity. Predisposing factors, clinical symptoms and treatment. Drug Saf 1998; 18: 339-44.
14. Martino E et al. The effects of amiodarone on the thyroid. Endocr Rev 2001; 22: 240-54.
15. Loh K-C. Amiodarone-induced thyroid disorders: a clinical review. Postgrad Med J 2000; 76: 597-8.
16. Newman CM et al. Amiodarone and the thyroid: a practical guide to the management of thyroid dysfunction induced by amiodarone therapy. Heart 1998; 79: 121-7.
17. Hohnloser SH et al. Amiodarone-associated proarrhythmic effects. A review with special reference to torsade de pointes tachycardia. Ann Intern Med 1994; 121: 529-35.
18. Harris L et al. Side effects of long-term amiodarone therapy. Circulation 1983; 67: 45-51.