I risultati del GISSI-Prevenzione

dieta; acidi grassi polinsaturi n-3 e rischio cardiovascolare

• Meccanismi d'azione degli acidi grassi n-3 PUFA
• Il disegno dello studio
• Conclusioni
• Bibliografia

Il punto di partenza per la prevenzione delle malattie cardiovascolari è sicuramente l'adozione di abitudini alimentari corrette. La dieta mediterranea è caratterizzata da consumo elevato di frutta, verdura, pesce, olio di oliva e dalla limitazione del consumo di cibi ricchi di grassi saturi (grassi animali in primo luogo). Frutta, verdura, olio d'oliva e pesce, oltre aiutare a ridurre il consumo di cibi ricchi di nutrienti "pericolosi", infatti forniscono una serie di nutrienti "protettivi" che riducono il rischio di sviluppare malattie cardiovascolari e neoplastiche. Gli acidi grassi poliinsaturi contenuti nel pesce [n-3 PUFA: acido eicosapentaenoico (EPA) e docosoesaenoico (DHA)] e le vitamine antiossidanti sono particolarmente utili in questo senso^1,2.
Partendo da queste constatazioni, l'Associazione Nazionale dei Medici Cardiologi Ospedalieri (ANMCO) e l'Istituto Mario Negri hanno organizzato il quarto studio del Gruppo Italiano per lo Studio dell'Infarto miocardico (GISSI): il GISSI-Prevenzione³. Si tratta di una sperimentazione clinica rigorosa, condotta su numeri adeguati di pazienti con infarto miocardico recente per verificare se una terapia farmacologica a base di acidi grassi poliinsaturi n-3 e di vitamina E (un antiossidante), somministrata in pazienti che seguivano una dieta corretta e ricevevano i trattamenti farmacologici di prevenzione oggi conosciuti, potesse ulteriormente migliorare la prognosi dei pazienti infartuati. In particolare, lo studio è stato condotto in 11324 pazienti con infarto miocardio recente seguiti per 42 mesi da 172 centri cardiologici italiani.
La prevenzione delle malattie cardiovascolari ha fatto un nuovo passo in avanti con il GISSI-Prevenzione che ha dimostrato l'efficacia del trattamento con acidi grassi polinsaturi n-3 nei pazienti con infarto miocardico recente e parallelamente l'inutilità della somministrazione di vitamina E.
La letteratura scientifica sugli acidi grassi n-3 è enorme e in questo lavoro si cercherà quindi di descrivere in modo semplice (con molte figure e "poco testo") i principali meccanismi d'azione degli n-3 PUFA, i risultati dei principali studi clinici ed epidemiologici e quelli del GISSI-Prevenzione¹. I principali lavori ed i risultati del GISSI-Prevenzione sulla vitamina E saranno invece descritti e commentati in un altro contributo.

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Meccanismi d'azione degli acidi grassi n-3 PUFA
Gli acidi grassi n-3 PUFA (EPA e DHA) sono contenuti nel pesce "grasso" (Tabella 1) la loro interconversione con gli acidi grassi polinsaturi n-6 è molto limitata. L'acido linolenico precursore di EPA e DHA è contenuto principalmente in alcuni vegetali (Figura 1).


   

Gli acidi grassi n-6 PUFA (derivati dall'acido linoleico) e gli acidi grassi n-3 PUFA competono per le stesse vie metaboliche. Nel caso della sintesi dei prostanoidi e dei leucotrieni, l'utilizzo degli n-3 determina la formazione di composti con minore attività proaggregante o infiammatoria e maggiore effetto "vasodilatante".

 


Gli acidi grassi n-3 PUFA hanno molte azioni biologiche oltre all'effetto antinfiammatorio ed antiaggregante: ricordiamo l'azione sui fattori di proliferazione cellulare e sulle molecole di adesione cellulare (che favoriscono il processo di aterosclerosi), la riduzione della pressione arteriosa e l'effetto ipotrigliceridemizzante.

 

Tabella 2 - Effetti degli acidi grassi n-3 PUFA Riduzione o inibizione di fattori di rischio Aumento di fattori protettivi Piastrine, monoliti, macrofagi Trombossano A2, Leucotriene B4, Fattore di adesione piastinica, metaboliti tossici dell'O2, Interleuchina-1, Tumoral necrosis factor, Fattore di crescita piastrinico, iperplasia intimale, molecole di adesione cellulare Prostacilcina-3, Leucotriene B5, Interleuchina-2, Endothelium-derived relaxing factor, tempo di emorragia, molecole di adesione cellulare Pressione arteriosa, trigliceridi, fibrinogeno, lipoproteina (a), viscosità ematica Colesterolo HDL; deformabilità dei globuli rossi, resistenza all'ischemia Instabilità elettrica Aumento del periodo refrattario relativo dei miociti

Particolarmente importante è l'effetto protettivo sull'instabilità elettrica: si tratta di un effetto antiaritmico dovuto ad un effetto sui canali ionici (sodio e calcio) delle membrane cellulari e caratterizzato da un aumento della negatività del potenziale elettrico di membrana e da un aumento del periodo refrattario relativo dei miociti. Tutto ciò determina una maggiore "sta bilità elettrica" ed una minore responsività dei miociti agli stimoli "prematuri" e quindi, in definitiva, un effetto antiaritmico. Tali effetti sono stati dimostrati in colture cellulari, in esperimenti su animali ed in studi epidemiologici.
L'aggiunta di n-3 PUFA rende i miociti in coltura più "resistenti" agli stimoli elettrici.
 


L'aggiunta di n-3 PUFA rende i miociti in coltura più "resistenti" alla somministrazione di dosi tossiche di ioni calcio e di digitale. (Kang et al. Proc. Natl Acad Sci 1995; 92: 3197-4001)

 


La somministrazione endovenosa di n-3 PUFA impedisce l'insorgere di aritmie fatali in cani con ischemia acuta indotta dall'esercizio fisico su tappeto rotante (Billman et al. Circulation 1999; 99: 2452-2457).

   

Diet And Reinfarction Trial (DART): Riduzione del 29% della mortalità totale in 2000 pazienti con infarto miocardico recente randomizzati a consumare 2-3 pasti di pesce grasso per settimana oppure ad una dieta standard di controllo.


 

Effetto del consumo di pesce nel Physicians' Health Study(Figura 7).

 

Riduzione del rischio di arresto cardiaco primario nello studio caso-controllo di Siscovick et al. (JAMA 1995; 274: 1363-67).
 

Riduzione del 48% del numero di extrasistoli ventricolari in 40 pazienti trattati con 2,4 g/die di n-3 PUFA per 4 settimane rispetto al gruppo placebo (39 pazienti) (Sellmayer. Am J Cardiol 1995; 76: 1670-73).
   

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Le caratteristiche dei pazienti randomizzati nel GISSI-Prevenzione (Figura: IA = ipertensione arteriosa; DM = diabete mellito; FE = frazione di eiezione). I pazienti con prognosi infausta sul breve periodo sono stati esclusi dallo studio (per es. tumore o scompenso cardiaco severo).
 
Durante lo studio i pazienti hanno mantenuto abitudini alimentari di tipo Mediterraneo: consumo regolare di olio d'oliva, frutta 1/die, verdura fresca 1/die, pesce 1/settimana.
 
Durante lo studio il 20% dei pazienti è stato rivascolarizzato con angioplastica o bypass coronarico.
 
I pazienti hanno ricevuto una prevenzione cardiovascolare "farmacologica" adeguata fino alla fine dello studio.
 

Il trattamento con n-3 PUFA ha ridotto significativamente la mortalità totale del 20% (Figura 16).

 
Il trattamento con n-3 PUFA non ha modificato il rischio di infarto e ictus non fatali (Figura 16).

 

Il trattamento con n-3 PUFA ha ridotto la mortalità cardiovascolare del 30% e la morte improvvisa del 45%.

 
In termini di numero di soggetti da trattare, il trattamento con n-3 PUFA determina benefici sovrapponibili a quelli ottenibili con statine nei pazienti ipercolesterolemici e con ACE-inibitori nei pazienti ad elevato rischio coronarico^4,5 (Figura 18).
 

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Conclusioni
1. Una terapia cronica (per 3,5 anni) con 1 grammo al giorno di n-3 PUFA ricavati dal pesce migliora significativamente la prognosi dei pazienti con infarto miocardico recente ( 3 mesi). Il beneficio consiste nella significativa riduzione della mortalità totale del 20%, di quella cardiovascolare del 30% e della morte improvvisa del 45%. Sulla base dei risultati ottenuti dal GISSI-Prevenzione, è possibile stimare che fino a 5,7 vite possono essere salvate trattando per 1 anno 1000 pazienti con infarto miocardico recente e questo risultato regge bene il confronto con l'efficacia di farmaci estremamente importanti come le statine (degli ipocolesterolemizzanti) che nello studio LIPID hanno permesso di salvare circa 5,2 vite ogni 1000 pazienti trattati per un anno⁴.

2. In aggiunta a questi risultati, il GISSI-P ha ulteriormente confermato l'importanza dell'adozione di corrette abitudini alimentari: i pazienti con consumi più elevati di frutta, verdura, pesce ed olio d'oliva avevano anche un minor rischio cardiovascolare (dati non pubblicati). Il GISSI-P non ha dimostrato soltanto l'efficacia della terapia con n-3 PUFA in aggiunta agli effetti protettivi di una dieta corretta basata sui principi della dieta mediterranea e degli interventi terapeutici di prevenzione secondaria già disponibili, ma ha permesso anche di costruire la prima carta del rischio post-IMA in una popolazione mediterranea trattata in base alle conoscenze scientifiche più attuali. E' infatti in corso di preparazione il lavoro sul follow-up a 48 mesi che aggiorna i dati già disponibili sulla prognosi a 18 mesi dei pazienti GISSI-P⁶. L'importanza degli algoritmi di predizione del rischio cardiovascolare "globale" (e delle carte del rischio che ne semplificano l'utilizzo) per la pratica medica è ormai ben conosciuta e sottolineata dalle più recenti raccomandazioni delle più importanti società mediche^7,8. La peculiarità della carta del rischio del GISSI-P consiste senza dubbio nella documentazione degli effetti ottenibili ­ in termini di rischio residuo non (ancora?) "eliminato" dagli interventi terapeutici attualmente disponibili - nella prevenzione secondaria post-infartuale di una popolazione mediterranea, aggirando così i limiti della carta del rischio proposta dalla Società Europea di Cardiologia per la prevenzione primaria e basata sui dati dello studio di Framingham e quindi di una popolazione del tutto particolare e "lontana" (per tanti motivi) da quella italiana⁹.

È necessario spendere alcune parole ancora sull'importanza della dieta nella prevenzione delle malattie cardiovascolari. Per troppo tempo è stato sottovalutato l'effetto protettivo di abitudini alimentati corrette basate sul "modello mediterraneo" a causa della tendenza a misurare l'efficacia delle "diete" in termini della loro capacità di ridurre la colesterolemia ematica. Non è possibile, in realtà, misurare l'efficacia preventiva di una dieta sulla base del solo effetto ipocolesterolemizzante. I recenti risultati dello studio GISSI-Prevenzione hanno confermato l'importanza dei fattori nutrizionali di "protezione". Pertanto una dieta corretta deve rimanere il cardine della prevenzione cardiovascolare anche se l'effetto ipocolesterolemizzante ottenibile dagli interventi dietetici effettuati nella vita quotidiana e al di fuori di situazioni sperimentali ideali (come in unità metabolica) è piuttosto modesto.

 

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Bibliografia

1. Marchioli R. Antioxidant vitamins and prevention of cardiovascular disease: Laboratory, epidemiological and clinical trial data. Pharmacol Res 1999;40:227-238.
2. Marchioli R, Di Pasquale A, per i Ricercatori GISSI-Prevenzione. Il quadro di riferimento biochimico, farmacologico, epidemiologico del GISSI-Prevenzione. G Ital Cardiol 1993; 23: 933-964.
3. GISSI Prevenzione Investigators. n-3 PUFA and vitamin E in 11,324 post-MI patients: Results of the GISSI Prevenzione trial. Lancet 1999; 354: 447-55.
4. The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischa emic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med 1998; 339: 1349-54.
5. The Heart Outcome Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med 2000; 342:145-53.
6. GISSI Prevenzione. La Carta del Rischio post-IMA: Risultati dei primi 18 mesi di follow-up del GISSI Prevenzione. G Ital Cardiol 1998; 28: 416-33.
7. The International Task Force for Prevention of Coronary Heart Disease, in cooperation with the International Atherosclerosis Society. Coronary Heart Disease: Reducing the Risk. The scientific background for primary and secondary prevention of coronary heart disease. A worldwide view. Nutr Metab Cardiovasc Dis 1998; 8: 212-71.
8. Wood D, De Baker G, Faergeman O, Graham I, Mancia G, Piörälä K. Prevention of Coronary Heart Disease in clinical practice. Recommendations of the Second Joint Task Force of European and other Societies on Coronary Prevention. Eur Heart J, Atherosclerosis, J Hypert 1998
9. Marchioli R, Bomba E, Tognoni G. Sheffield risk and treatment table for cholesterol lowering in prevention of coronary heart disease. Lancet 1996; 347: 467-468

Informazioni sui farmaci Anno 2000 n.3