L'anafilassi è una reazione di ipersensibilità acuta, generalizzata o sistemica, potenzialmente fatale e costituisce una emergenza di carattere medico. Il trattamento con adrenalina (o epinefrina, la denominazione internazionale raccomandata) deve essere tempestivo e può salvare la vita; la via di somministrazione più rapida è quella iniettiva che può essere praticata dal bambino stesso o da chi lo soccorre. Nell'articolo verranno esaminate le varie preparazioni di adrenalina iniettabile per uso pediatrico, valutando in quali casi devono essere prescritte.
Il quadro di riferimento
Solitamente l'anafilassi è una risposta ad uno specifico allergene, come il veleno di un insetto, un farmaco o (caso più frequente nei bambini) un alimento come il latte, le uova o le arachidi1. L'allergene scatena una reazione di degranulazione IgE-mediata delle mast cellule e dei basofili con un'improvvisa liberazione di istamina e altri mediatori biologicamente attivi. Il quadro clinico dell'anafilassi comprende angioedema, orticaria, edema laringeo, broncospasmo e ipotensione e, a volte, vomito, dolore addominale e diarrea.
Se viene somministrata tempestivamente, l'adrenalina, grazie alla sua azione a livello dei recettori adrenergici, è in grado di risolvere il quadro di anafilassi: l'azione agonista sui recettori alfa riduce la vasodilatazione e l'edema, mentre quella sui recettori beta dilata le vie respiratorie, aumenta la forza della contrazione cardiaca e sopprime l'ulteriore rilascio di istamina e di leucotrieni.
Dosaggio e modalità di somministrazione
In caso di anafilassi, l'adrenalina va iniettata nella coscia per via intramuscolare poiché l'assorbimento è molto più rapido rispetto alla somministrazione per via sottocutanea2. Questa raccomandazione differisce da quella riportata nel nostro precedente articolo sull'adrenalina, pubblicato nel 1994, in cui si affermava (in base alle evidenze disponibili in quel momento) che la somministrazione intramuscolare e quella sottocutanea avevano la stessa efficacia3.
In Inghilterra la legge consente a chiunque, in caso di emergenza, di praticare una iniezione di adrenalina per salvare la vita ad una persona. Le indicazioni del British National Formulary (BNF) (e dell'UK Resuscitation Council4), prevedono che, in caso di anafilassi, la dose da somministrare per iniezione i.m. venga calcolata in base all'età; quindi, utilizzando una soluzione contenente 1 mg/ml di adrenalina (1 in 1000), le dosi da utilizzare sono le seguenti:
· bambini sotto i 6 mesi: 50 µg (0,05 ml)
· da 6 mesi ad 1 anno: 120 µg (0,12 ml)
· da 6 a 12 anni: 250 µg (0,25 ml)
· adolescenti e adulti: 500 µg (0,5 ml).
Dispositivi automatici
In Inghilterra sono autorizzati due dispositivi automatici preriempiti monouso per l'autoiniezione intramuscolare: Anapen e EpiPen. Entrambi contengono adrenalina 1 mg/ml. (In Italia come dispositivi automatici sono disponibili Fastjekt 0,33 mg e Fastjekt Junior 0,165 mg n.d.r.).
Anapen (Celltech) possiede un meccanismo grazie al quale, premendo un bottone, uno stantuffo azionato da una molla spinge l'ago nel muscolo e inietta la dose di adrenalina. Sono disponibili due formulazioni, Anapen e Anapen Junior: la prima eroga 300 µg di adrenalina, la seconda 150 µg e costano entrambe £ 25,37. Nell'EpiPen (ALK-Abellò), invece, l'ago caricato a molla è nascosto e rilascia la dose quando la penna viene spinta contro la parte esterna della coscia (meccanismo con cui funziona anche Fastjekt). E' disponibile come EpiPen ed EpiPen Jr.: il primo eroga 300 µg di adrenalina e il secondo 150 µg e costano entrambi £ 28,19. La validità temporale dei due prodotti varia e la data di scadenza va controllata ad intervalli regolari.
Le schede tecniche di Anapen e di EpiPen suggeriscono di utilizzare la formulazione da 150 µg per bambini che pesano 15-30 kg e quella da 300 µg per quelli che pesano più di 30 kg. Questo significa che questi dispositivi non consentono di somministrare i dosaggi raccomandati dal BNF. Di conseguenza, l'UK Resuscitation Council raccomanda di prescrivere ai bambini che, in base alla loro età, necessiterebbero di 120 µg di adrenalina il dispositivo che eroga 150 µg e a quelli che necessiterebbero di 250 µg o di 500 µg il dispositivo che eroga 300 µg4. Non esiste in Inghilterra alcun dispositivo che eroghi 50 µg.
Formulazioni di adrenalina non automatiche
Il Min-I-Jet Adrenalin 1 in 1000 è una siringa preriempita monouso che contiene 1ml di adrenalina 1mg/ml. Il paziente, o chi gli presta soccorso, deve eliminare la quota di farmaco in eccesso prima di iniettare la dose corretta, operazione che rende più difficile somministrare la dose prescritta in modo rapido ed accurato; in molti casi pertanto questa preparazione non è idonea.
Effetti indesiderati e interazioni
Quando si somministrata per via intramuscolare una dose di adrenalina appropriata, gli effetti indesiderati sono rari. Uno studio randomizzato ha valutato gli effetti causati dalla somministrazione i.m. di 150 o 300 µ di adrenalina a 12 bambini di età compresa fra i 4 e gli 8 anni che pesavano fra i 15 e 30 kg e che avevano una storia di anafilassi5. La pressione sistolica media è risultata più elevata e gli effetti indesiderati (pallore, tremore, ansia, palpitazioni, cefalea e nausea) più frequenti nei bambini che avevano ricevuto la dose di adrenalina più alta. Secondo rapporti aneddotici l'adrenalina, somministrata per sbaglio a pazienti con una crisi di panico interpretata erroneamente come anafilassi, ha esacerbato la crisi di panico stessa.
La somministrazione endovenosa può indurre ipotensione, aritmie e infarto miocardico6 e va effettuata, sotto monitoraggio cardiaco, solamente a quei pazienti in stato shock potenzialmente fatale.
L'adrenalina inibisce la secrezione dell'insulina; perciò, quando viene somministrata ad un bambino diabetico, può essere necessario aumentare la dose di insulina o di altri farmaci ipoglicemizzanti.
Chi necessita di adrenalina iniettabile?
Le reazioni allergiche variano da forme lievi (ad es. orticaria) a forme gravi (ad es. comparsa di tutti o solo di alcuni dei sintomi o segni predominanti dell'anafilassi). In uno studio osservazionale condotto in Inghilterra fra il 1990 e il 2000, 8 bambini (fra 0 e 15 anni) sono morti per una reazione allergica al cibo; questo dato suggerisce un rischio di circa 1 su 800.000 bambini con allergia alimentare per anno7. Alcuni esperti ritengono che questo studio abbia sottostimato il rischio reale di morte in base alla constatazione che, ad esempio, in alcuni casi il decesso potrebbe essere stato erroneamente attribuito ad una crisi di asma8,9. Esistono pochi dati pubblicati su come identificare i bambini a rischio di manifestare una reazione allergica grave. Secondo i risultati di uno studio condotto negli Stati Uniti, che ha seguito, per un periodo medio di 5,9 anni 83 bambini di età inferiore ai 4 anni con allergia alle arachidi, né la gravità della reazione allergica iniziale né la concentrazione sierica delle IgE10 sono parametri che consentono di predire in modo affidabile la gravità delle successive reazioni allergiche. Sembra però che la presenza di asma sia un fattore di rischio per reazioni allergiche gravi o fatali agli alimenti: da indagini condotte in Inghilterra7 e negli Stati Uniti8, è emerso che i bambini asmatici hanno maggiori probabilità di quelli senza asma di sviluppare una reazione allergica grave (33% vs. 21% dei bambini dell'indagine statunitense). Nell'indagine inglese tutti i pazienti che sono morti per una reazione allergica avevano una storia di asma.
Gli svantaggi potenziali derivanti dalla prescrizione indiscriminata di adrenalina a tutti i bambini con un'allergia consistono in una più difficile identificazione di quelli a rischio particolarmente alto di sviluppare una reazione allergica grave e nell'attenuazione dell'attenzione che occorre nei loro confronti8. Inoltre, se l'allergia è di lieve entità, il suggerimento di portare con sé l'adrenalina iniettabile può creare una condizione di ansia eccessiva e limitare le attività sociali9.
Il ruolo dell'adrenalina nella gestione dell'allergia
Presso una clinica allergologica che segue bambini con allergia alle arachidi e alle nocciole viene adottato un approccio che sembra abbia consentito di ridurre il numero e la gravità di ulteriori reazioni allergiche12. L'approccio è stato messo a punto nel corso di uno studio non controllato che ha coinvolto 567 pazienti (la maggior parte con meno di 17 anni) con allergia nota alle arachidi e alle nocciole la cui gravità è stata valutata in base alla natura e alla gravità dei sintomi e in base alla quantità di allergene in grado di scatenare la reazione. I pazienti con asma (soprattutto se mal controllato) sono stati giudicati ad aumentato rischio di reazioni gravi; è stato perciò consigliato loro, verbalmente e per iscritto, di evitare di mangiare arachidi e nocciole e hanno ricevuto i farmaci per consentire un tempestivo intervento in caso di ingestione accidentale. Il trattamento prevedeva un antistaminico orale da solo o assieme ad adrenalina per via inalatoria [non più disponibile in Inghilterra (in Italia non è mai stata commercializzata)] o un antistaminico orale più un dispositivo per la somministrazione intramuscolare di adrenalina con o senza adrenalina per via inalatoria. Il piano terapeutico di circa un terzo dei pazienti non prevedeva adrenalina per via iniettiva poiché questi pazienti non erano ritenuti a rischio di reazioni gravi, dal momento che le reazioni allergiche che avevano manifestato in precedenza erano state di lieve entità.
I pazienti sono stati sottoposti a controlli ogni anno. Nel corso di questi controlli si è provveduto ad istruirli nuovamente su tutti gli aspetti del programma di trattamento cui erano sottoposti. Durante il follow up (circa 13.601 mesi-paziente), 88 pazienti hanno manifestato una reazione allergica, per lo più di lieve entità (62), che non ha richiesto la somministrazione di adrenalina iniettabile. Delle 26 reazioni di entità da moderata a grave, in 9 casi si è resa necessaria l'iniezione di adrenalina. La gravità delle reazioni allergiche successive è risultata tanto più elevata quanto maggiore era l'età del paziente e il quantitativo di allergene ingerito. Solo 1 dei pazienti (un adulto), per il quale si era ritenuto non fosse necessaria l'adrenalina iniettabile, ha poi manifestato una reazione grave che ha richiesto il ricorso all'iniezione.
In base a queste evidenze, anche se limitate, sembra ragionevole prescrivere adrenalina per via iniettabile e antistaminici per via orale a qualsiasi bambino che abbia manifestato una reazione allergica:
· grave (edema laringeo, sintomi respiratori o ipotensione);
· associata a sintomi respiratori (anche lievi);
· comparsa in seguito all'esposizione a quantitativi bassissimi di allergene;
· manifestatasi in soggetti asmatici in trattamento regolare con corticosteroidi.
La decisione di prescrivere adrenalina iniettabile deve fare parte di un approccio che preveda una valutazione completa del paziente, compresi prik test per confermare l'identità della sostanza che ha causato l'allergia e una adeguata istruzione del paziente stesso o di chi se ne prende cura su come comportarsi per evitare future esposizioni all'allergene. Sarebbe opportuno che tutto ciò avvenisse nell'ambito di ambulatori allergologici o presso medici di base specializzati in allergologia. Nel decidere se prescrivere o meno adrenalina iniettabile non si può non tener conto del parere dei genitori del bambino, con la loro personale valutazione del rischio.
Nella maggior parte dei bambini, le allergie alimentari più comuni (latte e uova) scompaiono dopo i 5 anni13 e uno studio caso-controllo ha suggerito che in alcuni bambini si risolve anche l'allergia alle arachidi14. Pertanto, oltre ad effettuare una accurata diagnosi iniziale, è importante anche determinare nel corso degli anni successivi se il bambino continua ad essere allergico ricorrendo, se lo si ritiene appropriato, ad un test di esposizione all'allergene da eseguirsi in ospedale14.
Quando e come usare l'adrenalina
L'evoluzione variabile e imprevedibile di una reazione allergica grave rende difficile stabilire il momento più opportuno per somministrare l'adrenalina. L'UK Resuscitation Council raccomanda di somministrarla non appena compaiono stridore e affanno respiratorio, sibili o segni clinici di shock4. Il paziente inoltre deve essere trasportato urgentemente in ospedale.
L'educazione
Le famiglie e tutti coloro che si prendono cura del bambino, compresi gli insegnanti, devono essere in grado di riconoscere l'esordio di una reazione allergica ed essere capaci di somministrare l'adrenalina. Da una indagine condotta in Inghilterra, è emerso che solo 1 famiglia su 8 era stata istruita adeguatamente15. Coloro ai quali è demandato il compito di istruire i pazienti devono conoscere bene tutti i dispositivi iniettivi ed essere in grado di spiegare la tecnica corretta da utilizzare. Dopo l'addestramento iniziale, ogni anno occorre ricontrollare la correttezza della tecnica acquisita. Per fare pratica esistono dispositivi, simili in tutto a quelli veri, ma privi di ago e senza farmaco, che vengono resi disponibili dalle ditte proprio allo scopo di consentire ai pazienti di esercitarsi. Il dispositivo "di prova" dell'Anapen costa £ 5,72 (escluse le spese di spedizione dalla Celltech) e il dispositivo "di prova" dell'EpiPen costa £ 6,17 (comprese le spese di spedizione da parte della ALK-Abellò). I bambini e/o i genitori/assistenti devono sapere come conservare correttamente i dispositivi di adrenalina e conoscerne la data di scadenza. Le confezioni di Anapen e EpiPen contengono un modulo che può essere inoltrato alla ditta per ricevere un avviso quando il prodotto è in scadenza.
Dal momento che le reazioni allergiche possono verificarsi fuori casa, occorre che vi sia una buona comunicazione fra i servizi scolastici e quelli sanitari per rassicurare i genitori e i bambini e consentire loro di condurre una vita normale e nello stesso tempo per garantire che l'adrenalina venga somministrata correttamente in caso di emergenza. Questo obiettivo è più facile se i pazienti seguono programmi di addestramento16. Non esistono norme che impongano allo staff scolastico la somministrazione del farmaco; si tratta di un intervento volontario17. Come conseguenza, il Departments for Health and for Education and Employment raccomanda che ogni scuola produca dei protocolli scritti sulle modalità di assistenza ai bambini allergici17.
Quanti dispositivi prescrivere
Fra gli esperti interpellati non vi è consenso su quanti dispositivi prescrivere ad ogni bambino. Alcuni ritengono che i pazienti dovrebbero possederne uno in ogni luogo che frequentano con regolarità ad esempio a casa, a scuola, presso la baby-sitter. Altri ritengono che in ogni luogo ve ne debbano essere due nell'eventualità che uno sia rotto o, nell'agitazione che accompagna la reazione allergica, si inceppi. Tuttavia se i pazienti sono adeguatamente istruiti e le loro conoscenze vengono verificate regolarmente, questi problemi non dovrebbero presentarsi. Difficilmente occorre una seconda dose, ma ci sono situazioni in cui sarebbe consigliabile avere a disposizione due dispositivi ad esempio se il paziente si deve recare in una località molto distante da centri abitati dove è poco probabile che possa ricevere immediatamente una assistenza medica.
Conclusioni
La somministrazione tempestiva di adrenalina per iniezione intramuscolare e il trasferimento urgente all'ospedale sono provvedimenti vitali nel trattamento dell'anafilassi. I dati pubblicati su cui basare le raccomandazioni per la prescrizione dell'adrenalina iniettabile sono veramente scarsi. In base alle informazioni disponibili al momento, la maggior parte delle quali si riferisce alle allergie alimentari, si consiglia di prescrivere adrenalina iniettabile ad ogni bambino con allergia manifestatasi in forma grave; che nel corso di una precedente reazione allergica abbia manifestato sintomi respiratori; che abbia avuto una reazione allergica di qualsiasi entità ma sia affetto da asma che richiede un trattamento regolare con corticosteroidi inalatori; che abbia avuto una reazione allergica per esposizione a quantitativi bassissimi di allergene. Per individuare esattamente chi abbia bisogno di questo trattamento è necessaria un'attenta ricerca epidemiologica.
Il ruolo dell'adrenalina iniettabile nel trattamento delle reazioni allergiche gravi non deve essere considerato a se stante ma piuttosto come parte di un approccio complessivo al problema il cui punto cardine sta nell'evitare l'allergene. E' preferibile che il paziente venga seguito da un ambulatorio allergologico o da un medico di base specializzato in allergologia. Il follow up è importante per verificare le conoscenze del paziente e per rivalutarne lo stato allergico.
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