La terapia della diarrea da antibiotici

• Il quadro clinico
• Guarire l'infezione
• Trattamento delle recidive
• Prevenire le complicanze e la diffusione dell'infezione
• Conclusioni
• Bibliografia
  

Introduzione
L'impiego di una terapia antibiotica per via sistemica può indurre la comparsa di diarrea. Nella maggior parte dei casi, se l'antibiotico viene sospeso prontamente, la diarrea è autolimitante. Nel 20% circa dei pazienti, l'effetto indesiderato è però causato dalla sovracrescita di un batterio, il Clostridium difficile, che "sostituisce" la normale flora microbica intestinale. In questo caso, la complicanza prende il nome di "Clostridium Difficile-Associated Diarrhea (CDAD) e di Colite Pseudomembranosa in rapporto al quadro endoscopico, che si osserva in alcuni pazienti, caratterizzato da pseudomembrane.
Il C. difficile è un batterio Gram-positivo sporigeno, anaerobico, capace di produrre due tossine (A e B) che danneggiano gravemente la mucosa intestinale provocando diarrea e colite. Il C. difficile è responsabile del 15-30% dei casi di diarrea nei pazienti ricoverati in ospedale; il suo riscontro nella popolazione ambulatoriale risulta piuttosto raro. Tuttavia, poiché la tendenza attuale è quella di dimettere precocemente i pazienti dall'ospedale e sul territorio esistono comunità di persone anziane seguite dal medico di medicina generale in strutture degenziali, l'infezione da C. difficile deve essere presa in seria considerazione anche nell'ambito della medicina di base in tutti i pazienti che, trattati con antibiotici nei 2 mesi precedenti, presentino un quadro di diarrea, non responsiva alla semplice sospensione degli antibiotici, specie se associata a febbre e ad altri segni o sintomi caratteristici (Tabella 1).

Tabella 1. Quadro clinico della diarrea da C. difficile PUÒ ESSERE VARIABILE NELLE SUE MANIFESTAZIONI E PER GRAVITÀ DIARREA >90% pazienti INIZIO DOPO 5-10 gg DI TERAPIA ANTIBIOTICA PUÒ, TALORA, MANIFESTARSI GIÀ 48h DOPO L'INIZIO, O SETTIMANE DOPO L'INTERRUZIONE, DELLA TERAPIA ANTIBIOTICA DA POCHE SCARICHE, AUTOLIMITANTI AD UN QUADRO GRAVE FEBBRE 20-50% pazienti DOLORI ADDOMINALI 20-30% pazienti LEUCOCITOSI 50% pazienti PSEUDOMEMBRANE (colonscopia) 50% pazienti (?) MEGACOLON TOSSICO ACUTO ANCHE SENZA DIARREA raramente POSSONO COMPARIRE COMPLICAZIONI QUALI: PERFORAZIONI MEGACOLON TOSSICO BATTERIEMIA DISIDRATAZIONE IPOALBUMINEMIA

Le tappe etiopatogenetiche principali della CDAD consistono, innanzitutto, nella alterazione della normale flora intestinale indotta dalla terapia antibiotica, cui segue la colonizzazione da parte del C. difficile, che elabora le tossine A e B a loro volta responsabili del successivo grave processo infiammatorio a carico del colon.
Il Clostridium viene acquisito e trasmesso per via oro-fecale, ma la sua acquisizione non è sufficiente a sviluppare la CDAD. Molti pazienti, infatti, risultano solo portatori asintomatici; il quadro infettivo può manifestarsi in tutte le sue espressioni solo se coesistono dei fattori predisponenti. Tra questi, oltre il tipo di C. difficile, (es. il ceppo J9), vanno ricordati l'età avanzata, la gravità della malattia di base, un intervento chirurgico sull'intestino, l'utilizzo di farmaci che alterano la normale motilità intestinale, inclusi i clismi intestinali. Un ruolo determinante riveste, tuttavia, il tipo di terapia antibiotica instaurata. Non tutti gli
antibiotici, infatti, sono implicati con uguale frequenza nella induzione delle CDAD e la Tabella 2 illustra questa diversa patogenicità.

Tabella 2. Antimicrobici responsabili della diarrea da C. difficile ALTA FREQUENZA Cefalosporine II III generazione Ampicillina/Amoxicillina Clindamicina Cotrimossazolo (?) BASSA FREQUENZA Penicilline ad ampio spettro Ticarcillina ­ Clavulanato Chinoloni Rifampicina Sulfamidici Aminoglicosidi Macrolidi Cloramfenicolo Metronidazolo Amfotericina B FREQUENZA INTERMEDIA Trimetoprim Tetracicline Carbapenemi

	^ Top

Il quadro clinico
Il quadro clinico può essere variabile sia nelle sue manifestazioni che nella sua gravità. La Tabella 1 riassume le caratteristiche cliniche più importanti indicando anche le complicazioni, spesso gravi, che si possono verificare, soprattutto nei pazienti nei quali la diagnosi corretta non viene posta tempestivamente e, perciò, il trattamento non viene attuato con la dovuta precocità.
Considerata l'aspecificità del quadro clinico (salvo il riscontro delle pseudomembrane alla colonscopia), il sospetto diagnostico clinico richiede conferma tramite determinazione nelle feci delle tossine prodotte dal C. difficile, oggi fattibile grazie alla disponibilità di test sufficientemente sensibili e specifici.


Gli obiettivi del trattamento
Il trattamento si propone di raggiungere tre tipi di obiettivi: guarire l'infezione, prevenire le complicanze e le recidive, impedire la diffusione dell'infezione.

	^ Top

Guarire l'infezione
Per guarire l'infezione sono state valutate tre possibili strategie: la prima, tendente ad eliminare dall'intestino il C. difficile con l'impiego di farmaci battericidi; la seconda volta a neutralizzare gli effetti deleteri delle tossine prodotte dal C. difficile con l'uso di resine che "legano" le tossine e ne favoriscono l'eliminazione; la terza mirante a ripristinare una flora colonizzante intestinale "normale" attraverso l'impiego di probiotici, cioè microorganismi, non patogeni per l'uomo, in grado di competere con il C. difficile.
Va comunque ricordato come il primo, e più importante, provvedimento da adottare sia quello di sospendere la terapia antibiotica e idratare il paziente. Sulla base di quanto emerso in alcuni studi prospettici, questo intervento, da solo, è in grado di portare a risoluzione la CDAD nel 20% circa dei pazienti. Nel caso in cui la terapia antibatterica in atto non possa essere sospesa per la gravità dell'infezione sottostante, si cercherà di sostituire gli antibiotici "ad alto rischio" con altri a rischio inferiore (v. Tabella 2). La maggior parte dei pazienti richiede però una terapia mirata.
Anche se, sperimentalmente, molti farmaci possiedono attività battericida nei confronti del C. difficile, quelli dimostratisi efficaci nei pazienti affetti da CDAD in studi clinici controllati sono solo tre: il metronidazolo (Deflamon) e due glicopeptidi, la vancomicina (Vancocina A.P.) e la teicoplanina (Targosid). Essi rappresentano perciò gli antibatterici di scelta. Tra questi farmaci, secondo un consenso unanime, il metronidazolo va impiegato per primo, non perché sia più efficace dei glicopeptidi, ma per il minor rischio di favorire l'emergenza di enterococchi vancomicina­resistenti e per il costo inferiore. Le principali caratteristiche del metronidazolo sono illustrate nella Tabella 3.

Tabella 3. Metronidazolo FARMACO CONSIDERATO DI SCELTA PERCHE': Efficacia analoga a quella dei Glicopeptidi Suscettibilità del C. difficile conservata Raggiunge nell'intestino concentrazioni battericide Scompare dall'intestino con la risoluzione del quadro clinico (diarrea) "Risparmia" farmaci importanti come i Glicopeptidi Ha un costo inferiore a quello dei Glicopeptidi

In alcuni casi, tuttavia, la scelta deve cadere su un glicopeptide. Tali circostanze sono rappresentate dal fallimento di una terapia appropriata con metronidazolo, dalla impossibilità di un suo utilizzo per le ragioni più varie (intolleranza, tossicità, resistenze) o un quadro particolarmente grave della CDAD. Quest'ultima motivazione, inclusa in molte "linee guida", non trova però giustificazione in una superiore efficacia dei glicopeptidi rispetto al metronidazolo dimostrata in studi clinici controllati. Deriva, forse, dal fatto che l'impiego dei glicopeptidi garantisce una elevata attività battericida nelle feci che rimane costante per tutta la durata della terapia, mentre la quantità di metronidazolo determinabile a livello fecale tende a diminuire nel tempo con la riduzione della diarrea (per un migliore assorbimento?) scendendo al di sotto dei livelli ritenuti battericidi. La Tabella 4 riassume le caratteristiche dell'impiego dei glicopeptidi. La scelta tra vancomicina e teicoplanina può essere guidata dalla considerazione che la vancomicina è disponibile sotto forma di capsule e può vantare sicuramente una maggiore casistica d'impiego, e dal costo per ciclo terapeutico.

Tabella 4. Vancomicina-teicoplanina L'IMPIEGO DI UN GLICOPEPTIDE VA CONSIDERATO IN CASO DI: FALLIMENTO COL METRONIDAZOLO IMPOSSIBILITÀ ALL'UTILIZZO DEL METRONIDAZOLO AFFEZIONE DI PARTICOLARE GRAVITÀ RAGIONI PER UNA LORO RESTRIZIONE D'USO: RISCHIO DI COLONIZZAZIONE E INFEZIONE DA PARTE DI ENTEROCOCCHI VANCOMICINO-RESISTENTI COSTO

In seconda istanza devono essere presi in considerazione altri tre antibatterici: la bacitracina (in Italia disponibile solo in associazione alla neomicina e ad un dosaggio decisamente troppo basso rispetto a quello ottimale), l'acido fusidico (non in commercio nel nostro paese) e la rifampicina. Per quanto attivi nei confronti del C. difficile, questi farmaci risultano di minore efficacia rispetto a quelli di prima linea. Le loro caratteristiche d'impiego sono illustrate nella Tabella 5.

Tabella 5. Farmaci antibatterici di seconda linea BACITRACINA - AC. FUSIDICO - RIFAMPICINA POSSONO ESSERE UTILIZZATI SOLO QUANDO NON POSSONO ESSERE IMPIEGATI QUELLI DI PRIMA SCELTA TALUNI (RIFAMPICINA) SONO STATI IMPIEGATI IN ASSOCIAZIONE (VANCOMICINA) NEL TRATTAMENTO DELLE RECIDIVE LA LORO EFFICACIA È MODESTA

In letteratura numerosi dati documentano l'efficacia comparativa delle varie opzioni antibatteriche disponibili e la Tabella 6 riassume le informazioni più rilevanti: percentuali di efficacia, di recidive, rapidità media di risoluzione del quadro clinico e costo, ove disponibile. Gli schemi terapeutici indicati sono da considerare equivalenti in termini di efficacia anche se non esistono studi di confronto adeguati tra i vari dosaggi e durata di trattamento per ogni singolo farmaco.

Tabella 6. Efficacia delle diverse opzioni terapeutiche nella terapia della diarrea e colite da C. difficile FARMACO % RISPOSTA % RECIDIVA gg NECESSARI AL MIGLIORAMENTO COSTO METRONIDAZOLO 250 mg q.i.d.x10 gg 500 mg t.i.d. x 10 gg 94 - 95 5 - 16 2,4 - 3,2 * 10.800 VANCOMICINA 125 mg q.i.d. x 7 gg 500 mg q.i.d. x 10 gg 86 - 100 15 - 33 2,6 - 4,2 # 690.000 TEICOPLANINA 100 mg b.i.d. x 10 gg 400 mg b.i.d. x 10 gg 96 - 98 8 2,8 - 3,4 # 1.662.000 BACITRACINA 20.000 UI q.i.d. x 10 gg 76 - 80 42 2,4 - 4,1 ? AC. FUSIDICO 500 mg t.i.d. x 10 gg 93 28 3,8 ?

Su due problemi i dati disponibili non forniscono risposte altrettanto sicure: il trattamento nei pazienti che non possono assumere farmaci per via orale e la terapia delle recidive.
Riguardo al primo aspetto, la letteratura riporta soltanto serie molto piccole di pazienti e casi aneddotici dai quali vengono tratte indicazioni di comportamento di dubbia attendibilità. La Tabella 7 riassume alcuni di questi suggerimenti.

Tabella 7. Terapia nei pazienti che non possono assumere farmaci per via orale POSSIBILI RAGIONI Ileo paralitico, alimentazione nasogastrica, ostruzione intestinale, stomie TRATTAMENTI PROPOSTI Metronidazolo E.V. 500 mg x 3/die Vancomicina: per instillazione locale o clisma 500 mg x 4/die Somministrazione endovena + instillazione locale (colon retto, stomie)

Oltre al tentativo di eradicare l'infezione con farmaci battericidi si è studiata la possibilità di utilizzare farmaci capaci di legare e neutralizzare le tossine prodotte dal C. difficile. I risultati terapeutici ottenuti con l'impiego di resine a scambio ionico, il colestipolo e la colestiramina, sono stati purtroppo deludenti: solo in 1/3 circa dei pazienti trattati si sono osservati dei miglioramenti clinici. L'uso di queste due resine è perciò confinato ai casi di lieve entità ove non sia possibile un trattamento con farmaci di prima scelta o al "consolidamento" del risultato ottenuto con i farmaci battericidi al fine di ridurre le recidive. Anche in questi casi, la loro efficacia è comunque da considerarsi insoddisfacente.
L'ultimo approccio al trattamento della CDAD che merita attenzione è quello che prevede l'uso di probiotici. Si tratta di batteri non patogeni che, una volta ingeriti, sono in grado di competere col C. difficile per la colonizzazione intestinale, ripristinando una flora microbica "normale". Questo approccio può risultare utile nel trattamento delle recidive associate alla terapia usuale di prima linea (v. dopo).

	^ Top

Trattamento delle recidive
Sul trattamento del recidive, invece, si può contare su un maggior numero di dati, pur se controversi, anche in considerazione della rilevanza del problema. Infatti, a dispetto di una terapia adeguata, una percentuale variabile di pazienti (dal 7 al 24%, a seconda degli studi) recidiva. Di questi, una percentuale stimabile intorno al 5% presenta una serie di recidive multiple. Anche se sono stati identificati alcuni fattori di rischio per la comparsa di recidive (es. età avanzata, recente intervento chirurgico sull'intestino, entità della diarrea, particolari ceppi di C. difficile), in realtà non si sa se questi pazienti presentino una recidiva vera e propria (stesso patogeno sopravvissuto in fase sporigena durante la terapia) o se si tratti di una nuova infezione acquisita dall'ambiente.
Molti dei pazienti con recidiva rispondono ad un nuovo trattamento con i farmaci di "prima linea", anche se non è possibile indicare lo schema di terapia più adatto. Nei casi con recidive multiple sono stati suggeriti approcci diversi, spesso aneddotici, che vengono riassunti nella Tabella 8.

Tabella 8. Trattamento delle recidive NON ESISTE UN TRATTAMENTO DI SCELTA SONO STATI PROPOSTI VARI APPROCCI DI VALORE ANEDDOTICO: - TERAPIA USUALE + S. boulardi x 4 settimane - TERAPIA USUALE + COLESTIRAMINA - VANCOMICINA + RIFAMPICINA - VANCOMICINA PIU' PROTRATTA CON DOSI A SCALARE - LATTOBACILLI per os - C. DIFFICILE NON PRODUTTORE DI TOSSINE per os - IMMUNOGLOBULINE E.V. (se deficit antitossina A ­ IgG) - IRRIGAZIONE DEL COLON CON POLIETILENGLICOLE - CLISMI DI BATTERI AEROBI E ANAEROBI

Il solo approccio degno di interesse è quello che utilizza i probiotici (in particolare lo Streptomyces boulardi e il Lactobacillus GG): esistono infatti studi randomizzati controllati che ne dimostrano l'efficacia in aggiunta alla terapia di prima linea nel ridurre i fallimenti terapeutici nel trattamento delle recidive (ma non della prima infezione). Per le rimanenti strategie terapeutiche mancano studi clinici controllati.
A complemento delle indicazioni fornite sui farmaci da utilizzare nel trattamento della CDAD è importante ricordare anche quali farmaci vadano invece evitati. Anche se la presenza di diarrea può suggerire il ricorso a farmaci antiperistaltici (es. loperamide, codeina, o atropino-simili), questi farmaci devono essere assolutamente evitati in quanto sono in grado di aggravare il quadro clinico causando una stasi intestinale; la stasi intestinale, a sua volta, determina sia una maggiore durata di esposizione della mucosa intestinale alla tossina del C. difficile, accentuando il danno, sia la creazione di un ambiente più favorevole alla crescita degli anaerobi, incluso il C. difficile stesso. Questo aggravamento clinico si può manifestare anche con un quadro di megacolon tossico.
In presenza di due gravi complicanze della CDAD anche la chirurgia può svolgere un ruolo importante. In presenza di un megacolon tossico non responsivo alla terapia medica l'approccio suggerito è quello di attuare una decompressione tramite colostomia o una diversione fecale (ileo o cecostomia) ricorrendo anche alla colectomia totale in casi estremi. In caso di perforazione del colon, l'intervento prevede la resezione del colon più o meno ampia a seconda del riscontro di perforazione singola o multipla. L'indicazione chirurgica è rara (< 1% dei casi) ed è gravata da mortalità elevata (30 ­ 50%).

	^ Top

Prevenire le complicanze
Disidratazione, ipoalbuminemia, batteriemia, perforazione del colon e megacolon tossico rappresentano le complicanze più frequenti. La migliore prevenzione sta nella diagnosi precoce della CDAD e nel suo pronto trattamento secondo le modalità sopra descritte. Particolare attenzione va posta al mantenimento di un adeguato equilibrio idroelettrolitico, soprattutto nei pazienti più gravi.

Prevenire la diffusione dell'infezione
Le misure preventive che possono essere adottate sono numerose. Alcune sono di sicura efficacia e dovrebbero perciò trovare applicazione in ogni ospedale. Altre richiedono invece dati ulteriori più affidabili prima di essere adottate routinariamente. La Tabella 9 riassume le possibili opzioni.

Tabella 9. Prevenzione MISURE ATTE A PREVENIRE LA TRASMISSIONE DA PAZIENTE A PAZIENTE (SICURAMENTE EFFICACI): uso guanti, lavaggio mani, disinfezione, termometri a perdere MISURE ATTE A LIMITARE L'IMPIEGO DEI FARMACI ANTIBATTERICI PIÙ "A RISCHIO" (SICURAMENTE EFFICACI) MISURE VOLTE A ERADICARE IL C. DIFFICILE DAI PORTATORI ASINTOMATICI (DI DUBBIA EFFICACIA) L'utilizzo della Vancomicina ha effetto solo temporaneo MISURE VOLTE A MODIFICARE LA FLORA BATTERICA COLONIZZANTE L'INTESTINO: SOMMINISTRAZIONE PER OS DI: - S. Boulardi: non efficace nei confronti del C. Difficile. - Bifidobacterium, Lattobacilli, Enterococco Faecium SF 68: di dubbia efficacia.

E' importante segnalare come anche per questa affezione siano di prioritaria importanza le usuali misure di prevenzione delle infezioni nosocomiali, che dovrebbero comunque essere adottate in un qualsiasi ospedale (uso di guanti, lavaggio delle mani, ecc.) e come una oculata e prudente pratica prescrittiva degli antibiotici possa limitare i rischi di acquisizione della CDAD.

	^ Top

Conclusioni
La diarrea causata da C. difficile (CDAD) è una infezione che riveste crescente importanza e che oggi può essere facilmente diagnosticata e trattata, seguendo le raccomandazioni internazionali sulle modalità terapeutiche ottimali (Tabella 10). Va anche detto però che rimangono senza adeguata risposta alcuni interrogativi importanti quali l'individuazione del trattamento ottimale delle recidive, l'opportunità di trattare e come i pazienti colonizzati asintomatici e la reale utilità dei farmaci probiotici in prevenzione e terapia. E' auspicabile che ulteriori studi controllati possano fornire risposte attendibili a detti quesiti.

Tabella 10. Raccomandazioni per il trattamento della diarrea o colite da C. difficile Sospendere il farmaco ritenuto responsabile e/o modificare il regime terapeutico utilizzando farmaci meno frequentemente implicati Rimpiazzare i deficit idro-elettrolitici (se presenti) Non utilizzare farmaci antiperistaltici ove dette misure non bastassero Somministrare Metronidazolo: 250 mg x 4/die/os per 10 gg Trattare anche i pazienti colonizzati asintomatici (?) Trattare la prima recidiva con lo stesso regime terapeutico Evitare, ove possibile, l'impiego di Vancomicina o Teicoplanina Riservare l'impiego dei Glicopeptidi in caso di: - Fallimento del trattamento con Metronidazolo - Intolleranza al Metronidazolo - Resistenza del C. difficile al Metronidazolo - Età inferiore ai 10 Anni - Malati critici - gravi Guidelines of A.C.G. and Soc. Healthcare Epidemiology of America

	^ Top

Bibliografia essenziale
- Thielman NM. Antibiotc associated colitis. In.: Mandell G.L., Bennet J.E., Dolin R. Principles and Practice of Infections Diseases. Churcill Livingstone 2000.
5^th Edition Chapter 84 pag. 111.
- Gorbach SL. Antibiotics and Clostridium Difficile. N Engl J Med 1999; 341: 1690-1691.
- Fekety R. Guidelines for the diagnosis and management of Clostridium difficile­associated diarrhea and colitis. American College of Gastroenterology Practice Parameters Committee. Am J Gastroenterol 1997; 92:739-750.
- Jones EM et al. Hospital acquired Clostridiumdifficile diarrhea. Lancet 1997; 349:1176­1177.
- Bear HS et al. Pseudomembranous colits: an update. Can J Gastroenterol 2000; 14:51-56.
- Pochapin M. The effects of probiotics on Clostridium difficile diarrhea. Am J Gastroenterol 2000; 95: S11-13.

Informazione sui farmaci Anno 2000, n.1