NOTE COMMENTATE PER I MMG

TIO è un potente antagonista muscarinico a lunga durata d’azione (LAMA) in grado di indurre un effetto broncodilatatorio per 24 ore.
TIO in Italia è indicato unicamente come terapia broncodilatatoria nei pazienti affetti da broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) (v. box). Le prime evidenze sui benefici dei LAMA nell’asma sono appunto emerse in corso di trattamento di pazienti con BPCO, associata a ipersensibilità delle vie aeree e asma concomitante.

Una recente metanalisi di 13 studi per un totale di 4.966 pazienti ha evidenziato come TIO in associazione a corticosteroide inalatorio (ICS ) sia più efficace di ICS in monoterapia con un aumento del picco di flusso espiratorio (PEF) di 22-24 L/min e del FEV₁ di 140-150 mL in pazienti con asma moderata, permettendo di ridurre la frequenza di esacerbazioni con un beneficio in 1 paziente su 36.
Il beneficio di TIO+ICS sembra comparabile a LABA+ICS nell’asma moderata mentre la triplice terapia TIO+ICS+LABA potrebbe migliorare la funzionalità respiratoria e ridurre la frequenza di esacerbazioni (NNT=17) in pazienti sintomatici con asma grave.
In conclusione, secondo questa recente revisione sistematica (non sponsorizzata) degli studi disponibili TIO sarebbe caratterizzato da un’efficacia non inferiore a salmeterolo e superiore a placebo in pazienti con asma da moderata a grave non adeguatamente controllata da ICS o ICS in associazione a LABA. (Rodrigo & Castro-Rodríguez, 2015)
Tuttavia, una ancor più recente revisione Cochrane, pubblicata a Luglio 2015, ha messo in discussione le evidenze a supporto dell’impiego di TIO nell’asma non controllata da ICS in termini di prevenzione delle esacerbazioni che richiedono un trattamento con corticosteroidi per os. Gli autori hanno reperito un solo studio controllato in cui TIO in associazione a ICS fosse confrontato a ICS ad alte dosi in monoterapia per un periodo di almeno 12 settimane. Sebbene l’incidenza di riacutizzazioni fosse inferiore con TIO+ICS (OR=0,57), secondo gli autori l’ampiezza dell’intervallo di confidenza IC95% da 0,22 a 1,43 non permetterebbe di escludere che un raddoppio della dose di ICS possa risultare più efficace dell’associazione. (Evans, Kew, Anderson, & Boyter, 2015)
Un’ulteriore revisione Cochrane ha confrontato l’efficacia e sicurezza dei LAMA (TIO) e LABA (salmeterolo) come terapie aggiuntive a ICS in pazienti non controllati con la sola terapia cortisonica inalatoria. La revisione, nell’analisi quantitativa, ha incluso 4 studi randomizzati, controllati, con doppio mascheramento per un totale di oltre 2.000 pazienti seguiti per un periodo compreso tra 12 e 24 settimane. È emerso come i LAMA migliorino la funzionalità polmonare (FEV1) rispetto ai LABA, mentre quest’ultimi sembrano migliorare la qualità della vita. Non sono disponibili invece dati di confronto a lungo termine (>6 mesi) in merito alla riduzione delle riacutizzazioni e al profilo di tollerabilità. Secondo gli Autori, i LAMA (tiotropio) non possono sostituire i LABA (salmeterolo) come terapia aggiuntiva a ICS. (Kew, Evans, Allison, & Boyter, 2015)
L’efficacia di TIO 1,25 – 2,5 e 5 mcg è stata dimostrata anche in pazienti pediatrici in uno studio di fase II controllato verso placebo con un profilo di tollerabilità riferito come sovrapponibile a placebo. (Vogelberg et al., 2015)
Il profilo di sicurezza della formulazione Respimat™ di TIO è stato oggetto di attenzione a seguito del riscontro di un aumento della mortalità globale e delle mortalità per cause cardiovascolari. Sebbene uno studio di confronto fra le formulazioni Respimat e HandiHaler, condotto dal produttore, che ha arruolato oltre 17.000 pazienti affetti da BPCO con un follow-up medio di 2,3 anni, non abbia dimostrato una differenza in termini di mortalità, sono stati avanzati dubbi sulla generalizzabilità di questo risultato, considerando che i pazienti trattati nella pratica clinica sono più gravi rispetto a quelli inclusi negli studi clinici. (Trotta, Da Cas, Rajevic, Rossi, & Traversa, 2015)
In conclusione sono disponibili dati a sostegno dell’impiego di TIO in pazienti sintomatici con asma moderata-grave non adeguatamente controllati da una terapia con ICS ad alte dosi e LABA, ricordando che tale impiego risulta essere al momento off-label.

Bibilografia consultata

- Rodrigo, G. J., & Castro-Rodríguez, J. A. (2015). What is the role of tiotropium in asthma?: a systematic review with meta-analysis. Chest, 147(2), 388-396.
- Evans, D. J., Kew, K. M., Anderson, D. E., & Boyter, A. C. (2015). Long-acting muscarinic antagonists (LAMA) added to inhaled corticosteroids (ICS) versus higher dose ICS for adults with asthma. Cochrane Database Syst Rev, 7, CD011437.
- Kew, K. M., Evans, D. J., Allison, D. E., & Boyter, A. C. (2015). Long-acting muscarinic antagonists (LAMA) added to inhaled corticosteroids (ICS) versus addition of long-acting beta2-agonists (LABA) for adults with asthma. Cochrane Database Syst Rev, 6, CD011438.
- Vogelberg, C., Moroni-Zentgraf, P., Leonaviciute-Klimantaviciene, M., Sigmund, R., Hamelmann, E., Engel, M. et al. (2015). A randomised dose-ranging study of tiotropium Respimat® in children with symptomatic asthma despite inhaled corticosteroids. Respir Res, 16(1), 20.
- Trotta, F., Da Cas, R., Rajevic, M., Rossi, M., & Traversa, G. (2015). Risk factors influencing the prescription of tiotropium Respimat formulation: a population-based cohort study. BMJ open, 5(5), e006619.

Dicembre 2015