Empagliflozin e pazienti diabetici ad alto rischio cardiovascolare: risultati suggestivi in attesa di conferme.
A cura del Comitato di Redazione del Gruppo di Lavoro sull’Uso dei Farmaci della AUSL di Reggio E.
Nello studio EMPA‐REG OUTCOME, empagliflozin è stato associato a una significativa riduzione della mortalità in pazienti diabetici ad alto rischio cardiovascolare.
Il meccanismo d’azione alla base di questo risultato non è ancora noto e sono in corso ulteriori approfondimenti.
Alcuni studi hanno dimostrato un beneficio cardiovascolare per altri farmaci per il diabete, già in commercio (liraglutide) o in fase di sviluppo (semaglutide).
Le complicanze cardiovascolari hanno un impatto rilevante nella vita delle persone con diabete e la mortalità per cause CV è la prima causa di morte nei diabetici. In base ai dati raccolti nel Registro Diabete, nella provincia di Reggio Emilia il rischio di mortalità dei pazienti diabetici è maggiore rispetto ai residenti non diabetici, sia per tutte le cause (IRR=1,68; IC95% 1,60; 1,78), che per le cause cardiovascolari (IRR=1,61; IC95% 1,47; 1,76).
L'effetto è più evidente nel sesso femminile e nelle fasce d'età più giovani 1.
Empagliflozin (EMPA), − un inibitore selettivo del co-trasportatore Na+/glucosio di tipo 2 (SGLT-2), − è attualmente indicato in 2a-3a linea nel DMT2 e rimborsato in classe A con piano terapeutico.
Pubblicato nel 2015, lo studio EMPA-REG OUTCOME 2 ha coinvolto 7.020 pazienti, diabetici e cardiopatici, randomizzati in doppio cieco a EMPA 10 o 25mg QD oppure placebo. Dopo 3,1 anni i risultati hanno mostrato una riduzione significativa, 10,5% vs. 12,1% (NNT=63), del criterio primario di efficacia (morte per cause vascolari, IM o ictus non fatali). Ha suscitato grande interesse la diminuzione del tasso di mortalità per tutte le cause (5,7%vs. 8,3%; NNT=38) e per cause cardiovascolari (3,7% vs. 5,9%; NNT=45). Non è stato osservato invece alcun vantaggio sull’incidenza di infarto miocardico e di angina instabile. Un’analisi pre-specificata ha evidenziato un rallentamento della progressione o di comparsa di nefropatia (12,7% vs. 18,8%) 3. Un’altra analisi ha segnalato una riduzione delle ospedalizzazioni per insufficienza cardiaca (2,7% vs. 4,1%; NNT=71) 4; questo risultato dovrà essere confermato dai diversi studi ad hoc già pianificati.
La tollerabilità di EMPA è stata buona, − nessuna differenza per episodi ipoglicemici e infezioni delle vie urinarie −a parte un aumento delle infezioni genitali (6,4% vs. 1,8%; NNH1=22).
EMPA-REG OUTCOME è stato avviato dopo che a fine 2008 la Food and Drug Administration ha ritenuto necessario raccogliere dati post-marketing per dimostrare che i nuovi farmaci per il diabete non aumentano il rischio cardiovascolare 5. Pertanto, questi suggestivi risultati sono stati un’autentica sorpresa e hanno innescato un intenso dibattito nella comunità scientifica internazionale 6.
Primo punto in discussione: il meccanismo d’azione. Diversi studi hanno dimostrato come una terapia ipoglicemizzante intensiva non sia correlata a una riduzione di eventi cardiovascolari 7-9, soprattutto nei pazienti con complicanze cardiovascolari (circa un quarto del totale).
Lo studio EMPA REG è stato disegnato in modo da minimizzare le differenze in termini di controllo glicemico. In realtà sono state riportate diminuzioni medie della HbA1c a 206 settimane di appena -0,24% e -0,36% rispettivamente per EMPA 10mg e 25mg; tuttavia, tali differenze non sembrano giustificare il risultato sulla mortalità. In accordo al profilo farmacodinamico a oggi noto, EMPA è stata associata a modeste riduzioni del peso e della PAS. In termini speculativi (parola degli autori di EMPA-REG) la riduzione della mortalità cardiovascolare potrebbe essere riferita a fattori multidimensionali, quali le variazioni della elasticità della parete arteriosa, della funzione cardiaca (per variazioni dei substrati energetici utilizzati dal miocardio) e della disponibilità di ossigeno, mentre le riduzioni di albuminuria e uricemia potrebbero avere contribuito ai benefici renali 2, 10-13. In attesa di ulteriori studi di farmacodinamica, l’unica evidenza disponibile è che l’effetto di EMPA sulla mortalità non è risultato correlato alla dose (10 mg ≈ 25 mg).
Seconda domanda: questo risultato è appannaggio solo di EMPA o è condiviso con altri farmaci per il diabete? Un beneficio su esiti cardiovascolari è stato riportato in due studi su pioglitazone (Tabella 1, disponibile on-line) a fronte però di problemi di tollerabilità fra cui un aumentato rischio di insufficienza cardiaca 14, 15.
Nessun effetto è stato invece segnalato per i DDP-4 inibitori 16-18 e i risultati sono variabili per i GLP-1 agonisti: nessun beneficio per lixisenatide 19, mentre semaglutide2 (studio SUSTAIN-6) 20 e liraglutide(studio LEADER) 21 hanno determinato una riduzione significativa del criterio composito di morte per cause cardiovascolari, IM non fatale o ictus non fatale. Solo liraglutide è stata associata a una riduzione significativa della mortalità cardiovascolare (4,7% vs. 6,0%; NNT=59).
Sono in corso due studi su altri SGLT-2 inibitori: canagliflozin (studio CANVAS, che dovrebbe terminare nel 2017) e dapagliflozin (DECLARE-TIMI58, previsto per il 2019). Se i risultati saranno comparabili a EMPA-REG OUTCOME si potrà parlare di effetto di classe, oppure sarà necessario capire le differenze.
In conclusione, i risultati di EMPA-REG OUTCOME sono di grande interesse ma ci sono ancora domande in attesa di risposte prima di considerare EMPA (e altri farmaci per il diabete) come trattamenti di prima scelta nei pazienti con DMT2 ad alto rischio cardiovascolare22, 23.
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Le Note commentate sono elaborate da un gruppo interdisciplinare* all'interno del quale trovano larga rappresentanza medici di medicina generale e pediatri. Non si tratta di un aggiornamento dello stato delle conoscenze né il punto di vista della medicina generale su un argomento clinico-assistenziale d'attualità o dibattuto nella letteratura scientifica. L'originalità di queste Note risiede nel modo con cui un gruppo di MMG percepisce e affronta i problemi aperti che emergono dall'incrocio critico tra i dati di mercato, la promozione delle ditte produttrici e i risultati degli studi. Le motivazioni che di volta in volta sottendono la scelta del tema provengono da fattori contingenti locali o da iniziative/progetti specifici.