NOTE COMMENTATE PER I MMG

La prima differenza: rispetto agli altri antagonisti dei recettori dell’angiotensina II (ARB), olmesartan  (OLM) è indicato solo nel trattamento dell’ipertensione arteriosa essenziale. Ciononostante, OLM sembra proprio un successo farmaceutico e, per questo, è interessante cercare di capirne i motivi in termini di efficacia e sicurezza d’impiego.

Efficacia relativa
La seconda differenza sarebbe una maggiore riduzione dei valori pressori rispetto ad altri sartani. In uno studio randomizzato e in doppio cieco, 160 pazienti trattati con OLM 10-20mg per 12 settimane hanno beneficiato di una maggiore riduzione, statisticamente significativa, della PAS (-3,3 mmHg) e della PAD (-2,1 mmHg) rispetto a losartan 50-100mg (n=156). ¹
In un altro studio, 588 pazienti sono stati randomizzati in doppio cieco a OLM 20mg, losartan 50mg, valsartan 80mg o irbesartan 150mg. Dopo 8 settimane, la riduzione della PAD è risultata maggiore con OLM rispetto agli altri tre ARB, ma con differenze clinicamente modeste (rispettivamente 3,3 mmHg, 3,7 mmHg e 1,6 mmHg). ²
OLM 20mg è risultato più efficace di candesartan 8mg ma la differenza della riduzione della PAD è stata minima: 1,6 mmHg. ¹
Una maggiore riduzione dei valori pressori di OLM 20 mg e 20-40 mg è stata recentemente riportata da una meta-analisi (dichiarata come non sponsorizzata) condotta da ricercatori cinesi su 22 studi in un totale di 4.892 pazienti con ipertensione di grado lieve-moderato ³. Premesso che gli studi di confronto vs. candesartan 8 mg e irbesartan 150 mg erano insufficienti per condurre una metanalisi, sono state evidenziate:
una differenza di 3,19 mmHg (IC95%: 0,46; 5,92) di PAS e di 1,61 mmHg (IC95%: 0,59; 2,62) di PAD vs. losartan 50-100 mg (12 studi in 2.133 pazienti); 
una differenza di 1,72 mmHg (IC95%: 0,29; 3,16) di PAS vs. valsartan 80 e 160 mg (9 studi in 1.595 pazienti) ma una sovrapponibilità per PAD (0,65 mmHg; IC95%: -0,93; 0,22).La corretta interpretazione di questi risultati deve considerare che:
a. 14 studi erano in doppio cieco, 2 in singolo cieco, 2 in aperto e 4 studi non descrivevano come fosse stata garantita la cecità dei trattamenti;
b. 7 studi erano RCT multicentrici, 14 erano monocentrici e nel restante studio l’informazione non era disponibile;
c. la qualità degli studi, valutata con il punteggio Jadad (assente=0, ottimale=7), era medio-bassa: ≥5: 3 studi; 4: 12 studi e ≤3: 7 studi).

C’è una differenza di effetto sugli eventi cardiovascolari?
Una metanalisi di studi condotti in pazienti ipertesi non scompensati trattati con ARB e ACE-inibitori ha evidenziato un aumento del rischio di mortalità per cause cardiovascolari con OLM (OR=4,18;IC95%: 1,70; 10,26; p=0,002), rischio non riscontrato per candesartan (OR=0,55; IC95%: 0,14; 2,24) e telmisartan (OR=0,93; IC95%: 0,77; 1,12). ⁴
Il rischio cardiovascolare nei pazienti trattati con OLM è stato successivamente valutato in 4 studi di coorte che non hanno portato ad alcuna ferma conclusione ^5–8, mentre un’analisi del rischio di mortalità CV e globale con ARB non ha evidenziato una differenza fra OLM e losartan. ⁹
Secondo la Food and Drug Administration (FDA) le evidenze valutate non sono sufficienti a modificare il giudizio positivo sul rapporto beneficio-rischio di OLM. Tuttavia, la FDA ha precisato che il potenziale aumento del rischio cardiovascolare osservato con alte dosi di OLM in pazienti diabetici è motivo di preoccupazione. ¹⁰

Sicurezza d’impiego
Dopo oltre 10 anni dalla commercializzazione di OLM, nel 2012 è stata pubblicata una serie di 22 casi di grave enteropatia, di cui 14 ospedalizzati, caratterizzata dal riscontro istologico di atrofia dei villi, infiammazione della mucosa e presenza di collagene sub-epiteliale. La risoluzione del quadro clinico e istologico dopo sospensione di OLM è stata confermata in 18 pazienti. ¹¹
Sebbene rara, la presenza di enteropatia da OLM dovrebbe essere sospettata nella diagnosi differenziale di pazienti con diarrea cronica di ndd, in trattamento con OLM. ^12–14
Uno studio condotto in Francia nel 2014 ha evidenziato un rischio di ospedalizzazione per enteropatia grave 10 volte maggiore con OLM rispetto agli altri ARB o agli ACE inibitori. La Haute Autorité de l’incidenza di eventi cardiovascolari è meno convincente rispetto agli altri ARB ed è gravato da un rischio, molto raro, di causare gravi enteropatie. La decisione dovrebbe essere attuata da gennaio 2017. ^{15, 16}

 Conclusioni
In base ai dati disponibili la maggior riduzione dei valori pressori di OLM rispetto agli altri ARB non pare sufficientemente documentata. La metanalisi ha incluso studi di qualità medio-bassa e ha evidenziato differenze rispetto a losartan e valsartan di modesta entità tali da giustificare il dubbio sul loro significato clinico. Pertanto, OLM non sembra presentare vantaggi rispetto agli altri ARB prescrivibili in classe A.
In termini di sicurezza d’impiego ci sono ombre sul rischio di mortalità cardiovascolare nei pazienti diabetici e con pregressi eventi cardiovascolari. Inoltre, vi è una evidenza sulla correlazione con la comparsa di enteropatia, un’evenienza rara ma grave.
È quindi difficile comprendere quali siano le evidenze alla base del successo di mercato di OLM. Anzi, considerando l’ampia disponibilità di alternative terapeutiche, sembrerebbe essere ingiustificato dal punto di vista del SSN in termini di allocazione di risorse e, soprattutto, di salute e sicurezza degli assistiti.