Alcuni mesi dopo la comunicazione al congresso dell’American Heart Association 2014, IMPROVE-IT è stato pubblicato sul New England Journal Medicine.1 Questo studio multicentrico ha arruolato 18.144 pazienti, con età media 64 aa, ricoverati da ≤10 gg per sindrome coronarica acuta e con livelli di c-LDL tra 50 e 100-125 mg/dl. I pazienti sono stati randomizzati a un trattamento in doppio cieco con ezetimibe 10 mg in associazione a simvastatina 40mg (E+S; n=9.067) o con la sola simvastatina (S; n=9.077). I principali trattamenti concomitanti erano ASA (97%), tienopiridine (86%), betabloccanti (87%) e ACE/ARB (75%). La durata mediana del follow-up è stata di 6 anni.
Il criterio primario di efficacia, – rappresentato dall’insieme di morte cardiovascolare, infarto miocardico, ricovero per angina instabile, rivascolarizzazione coronarica dopo ≥30 gg dopo la randomizzazione e ictus, – è risultato a favore di E+ S con una riduzione assoluta del rischio (ARR) del 2% a 7 anni (32,7% vs. 34,7%; HR 0,936, CI 0,89-0,99, p = 0,016). Il beneficio di E+S è comparso dopo un anno di terapia ed era consistente nei sottogruppi di pazienti suddivisi per sesso, età, razza, nazione e patologie o fattori di rischio concomitanti.
I livelli mediani di cLDL pesati per il tempo sono stati 53,7 mg/dl con E+S rispetto a 69,5 mg/dl con S (P<0.001).
Nessuna differenza clinicamente significativa è stata osservata fra i due gruppi di trattamento per la tollerabilità. Sebbene il 42% dei pazienti abbia sospeso la terapia, le percentuali di sospensione per eventi avversi è stata simile: 10,6% con E+S rispetto a 10,1% con S.
Qual è la valenza clinica di questo studio? La riduzione del 2% dell’end-pointprimario indica che è necessario trattare 50 pazienti per 7 anni per risparmiare uno qualsiasi degli eventi considerati (NNT=50). Bisogna altresì considerare che le misure di esito combinate possono essere fuorvianti in quanto mettono insieme eventi di diversa rilevanza clinica (a.e.: morte per cause cardiovascolari e ricovero per angina instabile) che pesano in eguale misura sul risultato finale. Mentre non è stata osservata una riduzione della mortalità totale o cardiovascolare, l’analisi per singoli eventi ha evidenziato un beneficio a 7 anni di E+S per IM non fatale (ARR=1,7%; NNT=62,5) e ictus ischemico (ARR=0,7%; NNT=143). Sembra proprio che, come hanno osservato alcuni commentatori, nonostante l’enorme numero di pazienti arruolati e la durata del follow-up abbiano permesso di “esaltare” la significatività statistica, IMPROVE-IT abbia sortito risultati modesti e con scarso impatto nella pratica clinica.2
L’analisi pre-specificata per sottogruppi ha mostrato un beneficio nell’end-point primario a favore del trattamento E+S nei pazienti di età≥75 anni (HR 0,797; CI 0,704-0,902, p =0,005) e diabetici (HR 0,856; CI 0,779-0,939, p = 0,023). Questi risultati hanno un valore esplorativo e sono quindi necessari studi ad hoc per confermare il beneficio dell’associazione in queste sottopopolazioni.
Meritano un approfondimento i livelli di cLDL raggiunti con i due diversi regimi terapeutici. Quando è stata effettuata la scelta dei due trattamenti da confrontare, era noto a priori che il braccio E+S 10/40 mg avrebbe raggiunto un livello LDL più basso rispetto al trattamento con la sola S 40 mg: infatti, i due trattamenti hanno una efficacia diversa nel ridurre i livelli di LDL (S 40 mg riduzione del 41% vs. 55% con E+S). Inoltre occorre ricordare che nel 2005, anno d’inizio dell’IMPROVE-IT, era già noto che la terapia d’elezione nel post sindrome coronarica acuta fosse atorvastatina 80 mg die. 3 Alla luce di ciò emerge la considerazione che il confronto più appropriato sarebbe stato atorvastatina 80 mg o rosuvastatina 20 mg, che hanno efficacia simile a E+S nel ridurre i livelli di LDL. La scelta di un trattamento di confronto “più debole” potrebbe quindi aver “favorito” la superiorità di E+S come conseguenza del raggiungimento di livelli di cLDL inferiori.
L’editoriale di accompagnamento sottolinea come il merito di IMPROVE-IT sia soprattutto di aver evidenziato l’importanza di ridurre il cLDL per prevenire gli eventi ischemici cardiaci, indipendentemente dal tipo di trattamento adottato. Secondo l’editoriale, l’impiego di ezetimibe potrebbe essere giustificato in ambito specialistico nei pazienti intolleranti o non responsivi alle statine. 4 Va ricordato infine che la definizione di determinati target di colesterolo LDL resta un argomento ancora dibattuto in ambito scientifico 5-6 . Attualmente nel nostro contesto è disponibile la Nota AIFA 13 che fa riferimento alle linee guida europee.
Bibilografia consultata
1. Cannon CP et al. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med. 2015; 372(25), 2387‐2397
2. http://wikijournalclub.org/wiki/IMPROVE‐IT (accesso 15 luglio 2015)
3. Cannon CP et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndrome. N Engl J Med. 2004 Apr 8;350(15):1495‐504
4. Jarcho, J. A., &Keaney, J. F. (2015). Proof That Lower Is Better‐‐LDL Cholesterol and IMPROVE‐IT. N Engl J Med, 2015; 372(25), 2448‐2450.
5. Stone NJ, Robinson J, Lichtenstein AH et al. 2013 ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults: A Report of the American College of Cardiology/American
Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am CollCardiol2014;63:2889‐934
6. NICE clinical guideline 181: Lipid modification: cardiovascular risk assessment and the modification of blood lipids for the primary and secondary prevention of cardiovascular disease Issued: July 2014
Novembre 2015
Le Note commentate sono elaborate da un gruppo interdisciplinare* all'interno del quale trovano larga rappresentanza medici di medicina generale e pediatri. Non si tratta di un aggiornamento dello stato delle conoscenze né il punto di vista della medicina generale su un argomento clinico-assistenziale d'attualità o dibattuto nella letteratura scientifica. L'originalità di queste Note risiede nel modo con cui un gruppo di MMG percepisce e affronta i problemi aperti che emergono dall'incrocio critico tra i dati di mercato, la promozione delle ditte produttrici e i risultati degli studi. Le motivazioni che di volta in volta sottendono la scelta del tema provengono da fattori contingenti locali o da iniziative/progetti specifici.
* Busani Corrado, Chiari Corrado, Davoli Daniela, Ferretti Alessandra, Ferretti Tiziano, Gandolfi Alberto, Bianconi Lina, Gianluigi Casadei, Gangale Marcello, Signoretta Vincenzo, Poli Antonio, Pellati Morena, Rompianesi Maria Chiara, Ragni Pietro, Riccò Daniela