I farmaci antitumorali, non discriminando i tessuti normali da quelli bersaglio, hanno un basso indice terapeutico e possono manifestare effetti tossici in molti organi, soprattutto in quelli con cellule a rapida proliferazione. Poiché il tempo di rinnovamento della mucosa gastrica e duodenale è di circa due giorni, il rischio di danni indotti dalla chemioterapia in questa sede è elevato. Nell'animale, il cisplatino provoca lesioni a livello dello stomaco: bloccando il rilascio di acetilcolina dalle terminazioni nervose della muscolatura liscia causa uno spasmo dello sfintere pilorico che a sua volta, inibendo lo svuotamento gastrico, produce un eccessivo accumulo di acido cloridrico, gastrina e pepsina nello stomaco, responsabile dei danni alla mucosa che conducono alla lesione ulterativa1.
La somministrazione endovenosa o l'infusione tramite l'arteria epatica dei chemioterapici è stata associata a lesioni acute erosive, ulcerative ed emorragiche nello stomaco e nel duodeno.
I dati di incidenza con la somministrazione endovenosa sono scarsi; in questo caso il danno acuto è probabilmente causato da una diminuzione del flusso sanguigno nella mucosa gastrica e di altri fattori difensivi (per esempio delle glicoproteine) così come da un aumento della secrezione acida. Oltre a segnalazioni relative ad alcuni casi, è stato pubblicato uno studio prospettico condotto su 32 pazienti sottoposti a gastroscopia prima e 8 giorni dopo la chemioterapia con cisplatino + VP162. Prima della chemioterapia l'esame è risultato negativo in 22 pazienti, mentre 10 presentavano lesioni minime ( 3 erosioni); a distanza di 8 giorni il 47% circa dei pazienti presentava lesioni maggiori: 11 pazienti con erosioni multiple, 1 con gastrite erosiva diffusa e 3 con ulcere (2 gastriche e 1 duodenale).
Sulla tossicità gastroduodenale della chemioterapia infusa tramite l'arteria epatica sono invece disponibili numerosi studi retrospettivi. Si calcola che il 10-50% dei pazienti sottoposti a tale trattamento sviluppi gastroduodeniti erosive o ulcere; più raramente sono state descritte emorragie potenzialmente fatali. In questi casi il danno è dovuto ad un effetto tossico del farmaco infuso (fluorouracile) che inavvertitamente passa nelle arterie gastroduodenali e gastrica destra, o meno frequentemente, a erosione diretta del duodeno da parte del catetere.
Sulla prevenzione del danno indotto da chemioterapia per via endovenosa sono stati pubblicati solo 5 studi controllati che hanno valutato l'efficacia di vari gastroprotettori3-7. Nel primo studio, in doppio cieco, condotto su 38 pazienti affetti da malattie linfoproliferative e trattati con MOPP, COP, CHOP, BACOP, è stata confrontata l'efficacia della ranitidina (300 mg/die) con quella della pirenzepina (100 mg/die), un antagonista dei recettori muscarinici, ambedue somministrate per un periodo di 3-6 mesi3. I due farmaci hanno determinato una protezione simile contro le lesioni gastroduodenali da chemioterapia. Purtroppo, la mancanza di un gruppo di controllo trattato con placebo non ha permesso di capire la reale efficacia dei farmaci utilizzati. Uno studio, in doppio cieco, effettuato su 60 pazienti sottoposti a vari trattamenti chemioterapici, ha confrontato la pirenzepina (100 mg/die) col placebo, somministrati per 12 settimane. L'incidenza delle erosioni gastroduodenali e delle ulcere (7% vs 55%), così come della dispepsia e del dolore epigastrico, è risultata significativamente inferiore con la pirenzepina4. In un altro studio, in doppio cieco, è stata valutata l'efficacia della famotidina (20 mg x 2/die) rispetto al placebo in 55 pazienti con carcinoma del polmone non microcitoma sottoposti a 5 giorni di infusione continua di cisplatino più vindesina5. Il criterio di valutazione adottato è stato il punteggio di Lanza [0 = mucose normali; 1 = 1-2 erosioni superficiali o petecchie; 2 = 3-5; 3 = 6-10; 4 = > 10 erosioni superficiali o emorragie mucose; 5 = ulcera gastrica (lesioni > 0,5 cm di diametro); 6 = ulcere multiple]. Dopo la chemioterapia, a livello gastrico il punteggio è risultato molto più basso con la famotidina rispetto al placebo e nei 42 pazienti senza sintomi rispetto ai 13 con sintomi. Inoltre, i pazienti con punteggio 3 erano significativamente più numerosi nel gruppo trattato col placebo (75% vs 48%). A livello duodenale il punteggio è aumentato in misura molto modesta in ambedue i gruppi di pazienti. In un altro studio 182 pazienti, sottoposti a chemioterapia con CMF o 5-FU, sono stati randomizzati a ricevere misoprostolo (400 mg x 2/die), omeprazolo (20 mg/die) o placebo6. Utilizzando un'altra versione modificata del punteggio di Lanza si è osservato che, dopo la chemioterapia, il punteggio medio aumentava in modo significativo nei pazienti trattati con misoprostolo e con placebo, ma non nei pazienti assegnati all'omeprazolo. Le ulcere gastriche e duodenali sono state significativamente meno frequenti con l'omeprazolo (1,6%) che col misoprostolo (14%) o col placebo (22%). Con l'omeprazolo si sono ridotti anche i bruciori e i dolori epigastrici. L'ultimo studio, eseguito su 228 pazienti trattati con CMF o 5-FU, ha valutato l'efficacia di omeprazolo (20 mg/die), ranitidina (300 mg/die) e placebo7. Dopo la chemioterapia, il punteggio medio è risultato più alto nei pazienti trattati con placebo o ranitidina rispetto a quelli trattati con omeprazolo, mentre le ulcere gastroduodenali acute sono state meno frequenti con omeprazolo (2,6%) e ranitidina (10,4%) rispetto al placebo (24%). Lo stesso è avvenuto per l'incidenza dei bruciori e dei dolori epigastrici.
Un solo studio controllato in doppio cieco è stato pubblicato sui pazienti sottoposti a infusione di chemioterapia tramite l'arteria epatica8. In 18 pazienti affetti da metastasi epatiche, il misoprostolo non si è dimostrato in grado di attenuare il danno gastroduodenale acuto rispetto al placebo (4/10 vs 3/8 pazienti, rispettivamente). Recentemente, è stata valutata l'embolizzazione dell'arteria gastrica destra come misura per ridurre la tossicità della chemioterapia9. Una sufficiente embolizzazione è stata ottenuta in 192 su 217 pazienti; in questi pazienti l'incidenza di lesioni acute è risultata del 3% contro il 36% (9/25 pazienti) in coloro in cui non si era ottenuta una sufficiente embolizzazione dell'arteria.
In conclusione, solo pochi studi hanno valutato l'incidenza del danno gastrico e duodenale da chemioterapia per via endovenosa. Cisplatino, VP16, CMF e 5-fluorouracile sono i farmaci coi quali è stata osservata una elevata incidenza di lesioni maggiori. Purtroppo, la storia naturale di questi danni non è nota ed è possibile che, così come la mielodepressione, essi siano autolimitanti. Nei pochi studi controllati eseguiti, la pirenzepina, un H2-antagonista (ranitidina o famotidina), e l'omeprazolo si sono dimostrati efficaci nel ridurre l'incidenza di tali danni e nel ridurre alcuni sintomi (dolori e bruciori epigastrici). Rimane da verificare se la riduzione dell'incidenza di erosioni e ulcere dovute all'uso di gastroprotettori determini anche una riduzione di eventi maggiori quali sanguinamenti o perforazioni. Nei pazienti sottoposti, invece, a infusione di chemioterapia tramite l'arteria epatica, l'incidenza di lesioni gastriche e duodenali è del 10-50%; i gastroprotettori non sembrano essere efficaci, mentre rimane da verificare l'utilità dell'embolizzazione dell'arteria gastrica destra. In ogni caso, in tali pazienti il trattamento dovrebbe essere immediatamente sospeso all'insorgenza di sintomi quali dolore all'addome superiore.
Gastroprotezione e radioterapia
La mucosa gastrica presenta un'elevata radiosensibilità, i cui effetti si traducono in danni sia morfologici sia funzionali. Tale caratteristica si riflette nella precoce soppressione della produzione di acido cloridrico e pepsinogeno, che si verifica dopo dosi modeste di radioterapia (15-20 Gy*); per questo motivo la radioterapia è stata utilizzata in passato per il trattamento delle ulcere peptiche.
Il meccanismo fisiopatologico del danno attinico acuto e cronico è ben definito10. Studi clinici hanno dimostrato una correlazione tra danno microscopico e funzionale in pazienti sottoposti a radioterapia sulla regione gastrica. La gastrite attinica inizia una settimana dopo l'inizio della radioterapia e persiste in gradi diversi per 1 mese e più. Microscopicamente si verificano iperemia, edema, microemorragie ed essudati locali; tali modifiche non si accompagnano in genere a sintomi di rilievo. La restitutio ad integrum morfologico-funzionale può richiedere mesi o anche anni e dipende dalla dose totale erogata e dal tratto di stomaco irradiato. Dosi inferiori a 40 Gy raramente producono danni e/o sintomi duraturi (dispepsia). Per dosi di 45-50 Gy e oltre, il recupero morfologico e funzionale non è mai completo e la possibilità di sviluppare un'ulcera attinica complicata (emorragia e/o perforazione) è elevata. L'endoarterite progressiva obliterante è la principale lesione attinica responsabile delle sequele tardive a carico dell'apparato gastroenterico che può determinare, oltre ai danni suddetti, atrofia e fibrosi gastrica.
I dati relativi alla gastrotossicità della radioterapia derivano da esperienze condotte inizialmente su linfomi, neoplasie del testicolo, neoplasie della sfera ginecologica e successivamente su irradiazione corporea totale, radioterapia palliativa in generale, neoplasie del pancreas e stomaco11-17.
L'analisi della letteratura consente di documentare che esiste una correlazione tra danno attinico, volumi di trattamento, dose totale e tipo di frazionamento radioterapico utilizzati. Le complicanze gastriche "maggiori" secondo la dose di radioterapia convenzionale erogata sono: gastrite nel 20% dei casi dopo 40-50 Gy, ulcera gastrica non complicata nel 15% dei casi con dosi uguali o maggiori di 50 Gy, infine ulcera complicata nel 6,10 e 16% dei pazienti sottoposti rispettivamente a 40-50 Gy, 50-60 Gy e più di 60 Gy. Nessun caso di ulcera si è verificato per dosi inferiori a 45 Gy18,19. Viceversa, le percentuali del danno tardivo sono superiori quando vengono impiegati regimi di radioterapia non convenzionali e quando i volumi di trattamento includono tutto lo stomaco20-22.
La maggior parte dei dati pubblicati, pertanto, suggerisce che la tossicità gastrica è rara per dosi di radioterapia convenzionale inferiori o uguali a 45 Gy, viceversa il rischio aumenta per dosi totali superiori o uguali a 50 Gy associate o meno alla chemioterapia o in caso di radioterapia non convenzionale22.
Il meccanismo fisiopatologico alla base del danno attinico e i dati documentati sulla tossicità da radioterapia potrebbero rappresentare il presupposto teorico all'uso di una terapia farmacologia precauzionale (gastroprotezione) in pazienti sottoposti a radioterapia sulla regione gastrica. In realtà la revisione della letteratura documenta pochissime esperienze, in genere retrospettive, e condotte su casistiche limitate che hanno utilizzato inibitori dell'istamina (anti-H2) o sucralfato, rendendo pertanto impossibile qualunque tipo di interpretazione. Recentemente, alcuni studi hanno documentato l'efficacia dell'amifostina nella profilassi delle mucosità sebbene in altri distretti corporei23,24. Nonostante i risultati siano stati ottenuti su un tessuto (mucosa) che ha lo stesso comportamento alle radiazioni ionizzanti, il suo impiego è da ritenersi prematuro anche nella prevenzione delle mucosità gastriche in pazienti a maggior rischio di complicanze attiniche.
Pertanto, si può concludere che attualmente non vi sono evidenze per l'uso nella pratica clinica della gastroprotezione in radioterapia. È comunque necessario ottenere una migliore definizione clinico-strumentale delle complicanze attiniche, tenuto conto dei benefici che la radioterapia da sola o integrata alla chemioterapia ha ottenuto, rispettivamente, nella terapia palliativa in generale e nel trattamento del cancro gastrico e pancreatico. Bibliografia 1. Aggarwal SK et al. Cisplatin-induced peptic ulcers, vagotomy, adrenal and calcium modulation. Anti Cancer Drugs 1994; 5. 177-93. 2. Sartori S et al. Acute gastroduodenal mucosal injury after cisplatin plus etoposide chemotherapy. Oncology1991; 48: 356-61. 3. Polloni A et al. Pirenzepine versus ranitidine in gastroprotection during antiblastic chemotherapy: a double-blind study. Chemioterapia 1986; 5: 420-3. 4. Contu A et al. Ruolo preventivo della pirenzepina nel danno gastrico in corso di terapia citostatica. Minerva Dietol Gastroenterol 1989; 35: 269-72. 5. Mori K et al. Efficacy of famotidine in patients with acute gastric mucosal injury after continuous infusion of cisplatin plus vindesine. J Cancer Res Clin Oncol 1995; 121: 367-70. 6. Sartori S et al. Misoprostol and omeprazole in the prevention of chemotherapy-induced acute gastroduodenal mucosal injury. Cancer 1996; 78: 1477-82. 7. Sartori S et al. Randomized trial of omeprazole or ranitidine versus placebo in the prevention of chemotherapy-induced gastroduodenal injury. J Clin Oncol 2000; 18: 463-7. 8. Mavligit GM et al. Gastroduodenal mucosal injury during hepatic arterial infusion of chemotherapeutic agents. Gastroenterology 1987; 92: 566-9. 9. Inaba Y, et al. Right gastric artery embolization to prevent acute gastric mucosal lesions in patients undergoing repeat hepatic arterial infusion chemotherapy. J Vasc Interv Radiol 2001; 12: 957-63. 10. Goldgraber MD et al. The early gastric response to irradiation, a serial biopsy study. Gastroenterology1954; 27:1-20. 11. Brick I. Effects of million volt irradiation on the gastrointestinal tract. Arch Intern Med 1955; 96:26-31. 12. Jolles C et al. Complications of extended-field therapy for cervical carcinoma without prior surgery. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1986; 12: 179-85. 13. Rubin S et al. Para-aortic nodal metastases in early cervical carcinoma: long-term survival following extended-field radiotherapy. Gynecol Oncol 1983; 18: 213-21. 14. Goldstein HM et al. Radiological manifestations of radiation-induced injury to the normal upper gastrointestinal tract. Radiology 1975; 117: 135-40. 15. Moertel CG et al. Combined 5-fluorouracil and supervoltage radiation therapy of locally unresectable gastrointestinal cancer. Lancet 1969; 2: 865-72. 16. Caudry M et al. Radiotherapy of gastric cancer with a three field combination: feasibility, tolerance and survival. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1987; 13: 1821-30. 17. Klaassen DJ et al. Treatment of locally unresectable cancer of the stomach and pancreas: a randomised comparison of 5FU alone with radiation plus concurrent and maintenance 5FU. An Eastern Cooperative Oncology Group study. J Clin Oncol 1985; 3: 373-8. 18. Coia LR et al. Late effects of radiation therapy on the gastrointestinal tract. Int J Radiat Oncol Biol Phys1995; 31: 1213-36. 19. Rubin P et al. Late effects on normal tissues (LENT) scoring system. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995;31(5) . 20. Amory H, Brick I. Irradiation damage of the intestine following 1,000-KV roentgen therapy: evaluation of tolerance dose. Radiology 1951; 56:49-55. 21. Brick I, Friedman M. Calculated risks of radiation injury of normal tissue in the treatment of cancer of the testis. Proceedings of the Second National Cancer Conference 1952; 1:390. 22. Smalley SR, Gunderson LL. Stomach. In: Principles and Practice of Radiation Oncology, Perez CA, Brady LW. 3rd Edition, Lippincott-Raven, Philadelphia, 1998; 52: 1449-66. 23. Sauer R et al. Randomized phase III trial of RT ± amifostine in patients with head and neck cancer (abstract). Proc ASCO 1999; 18: 392a. 24. Antonadou D et al. Randomized phase III trial of radiation ± amifostine in patients with advanced stage lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999; 45 (suppl 1): 154-5.
Fausto Roila
Divisione di Oncologia Medica, Policlinico di Perugia
Marco Lupattelli
U.O. Radioterapia Oncologica, Policlinico di Perugia
