Proprietà farmacologiche
Tenofovir alafenamide fumarato (TAF) è un antivirale inibitore nucleotidico della trascrittasi inversa. È un profarmaco, precursore fosfonoamidato che viene convertito a tenofovir negli epatociti primari dalla carbossilesterasi 1, per poi essere fosforilato a tenofovir difosfato. Tenofovir difosfato inibisce la replicazione del virus dell’epatite B (HBV) tramite l’incorporazione nel DNA virale da parte della trascrittasi inversa dell’HBV e la conseguente interruzione della catena del DNA. Tenofovir è attivo nei confronti del virus dell’epatite B e del virus dell’immunodeficienza umana (HIV-1 e HIV-2)¹.
L’epatite B cronica è un’infezione persistente da HBV rilevabile dalla presenza degli antigeni di superficie dell’HBV (HBsAg) nel siero per più di 6 mesi. A livello mondiale si stima che circa 240 milioni siano affetti da virus dell’epatite B^2,3. Nel corso degli anni si è assistito tuttavia ad un decremento dei pazienti affetti da epatite B cronica in seguito ai programmi di vaccinazione⁴, anche se i movimenti migratori stanno modificando la prevalenza e l’incidenza in diversi paesi europei. In questi pazienti il rischio di complicanze nel corso della vita, compreso il carcinoma epatocellulare e la cirrosi, è di circa il 15-40%^5,6. Rappresenta inoltre la quindicesima causa di decesso e la seconda causa di morte per tumore⁷. L’obiettivo principale della terapia farmacologica è rappresentato dalla riduzione della mortalità e dal miglioramento della qualità di vita prevenendo la progressione della malattia e, di conseguenza, lo sviluppo dell’epatocarcinoma. Questo obiettivo può essere perseguito grazie al controllo della replicazione virale.
Secondo le più recenti linee-guida, per questi pazienti^3,8 esistono solo 3 opzioni terapeutiche di prima linea: il Peg Interferone (Interferone pegilato alfa-2a), a somministrazione sottocutanea e di durata definita di 48 settimane, e gli antivirali ad azione diretta, entecavir e tenofovir disoproxil fumarato (TDF), a somministrazione orale, ben tollerati, senza problema di resistenza farmacologica, ma con lo svantaggio di dover proseguire la terapia per tempo indefinito. Il TAF si aggiunge a questa lista nelle più recenti raccomandazioni³.
Rispetto al TDF, il TAF ha una maggiore stabilità plasmatica che determina un rilascio più efficiente del farmaco negli epatociti e di conseguenza permette di essere utilizzato ad un dosaggio decisamente inferiore con una minore concentrazione plasmatica di tenofovir.

Efficacia clinica
La sicurezza e l’efficacia di TAF sono state valutate in due studi randomizzati, in doppio cieco, di non inferiorità, di fase III di 48 settimane condotti su circa 1.300 pazienti affetti da infezione cronica da epatite B sia naïve al trattamento che già trattati in precedenza.

Parametri di efficacia
L’endpoint primario in entrambi gli studi era rappresentato dalla percentuale di pazienti con livelli plasmatici di HBV DNA inferiori a 29 UI/mL.
 

Parametri di sicurezza
Gli endpoint di sicurezza hanno incluso sia i cambiamenti rispetto al basale della densità minerale ossea (BMD-bone mineral density) a livello dell’anca e della colonna vertebrale, sia i cambiamenti rispetto al basale della creatinina sierica e del eGFR (velocità stimata di filtrazione glomerulare).
Nei due studi registrativi TAF ha determinato una riduzione percentuale minore rispetto a TDF nella BMD sia a livello dell’anca (0,10% vs. -1,72% nei pazienti HBeAg-positivi, e -0,29% vs. -2,16% nei pazienti HBeAg-negativi) che a livello della colonna vertebrale (-0,42% vs. -2,29%, e -0,88% vs. 2,51% nei pazienti HBeAg-positivi e HBeAg-negativi, rispettivamente), statisticamente significativa.
Nei pazienti HBeAg-negativi, modifiche ai livelli medi di creatinina sierica sono state minime in entrambi i gruppi (0,01 mg/dL vs. 0,02 mg/dL con TAF e TDF rispettivamente; p=0,32), con riduzioni inferiori nella clearance della creatinina nei pazienti assegnati a trattamento con TAF rispetto a quelli trattati con TDF (eGFR -1,8 mL/min vs. -4,8 mL/min; p=0,004).
I pazienti HBeAg-positivi trattati con TAF mostravano un incremento significativamente inferiore nei livelli di creatinina sierica rispetto ai pazienti trattati con TDF (0,01 mg/dL vs. 0,03 mg/dL, rispettivamente; p=0,02), e una minore riduzione nella clearance della creatinina (-0,6 mL/min vs. -5,4 mL/min, p<0,0001).
Nelle estensioni degli studi gli effetti renali tendono ad essere a favore del trattamento con TAF¹³.

Effetti indesiderati
Le reazioni avverse riportate più frequentemente negli studi sono rappresentate da cefalea (11%), nausea (6%) e affaticamento (6%). Il tasso di sospensione dovuto ad eventi avversi era pari a circa l’1%. Altri effetti indesiderati segnalati sono stati: diarrea, vomito, capogiri, dolore addominale, artralgia, rash cutaneo, prurito.

Modalità di somministrazione
Il farmaco, a somministrazione orale, deve essere assunto col cibo.

Avvertenze
Il trattamento deve essere iniziato da un clinico esperto nel trattamento dell’epatite B cronica.
Non sono richiesti aggiustamenti posologici per pazienti anziani, con compromissione epatica o con clearance della creatinina ≥15 mL/min o <15 mL/min sottoposti a emodialisi. Il trattamento non è raccomandato nei pazienti con clearance della creatinina <15 mL/min non sottoposti a emodialisi.

Interruzione del trattamento
L’interruzione del trattamento può essere presa in considerazione:
• Nei pazienti HBeAg-positivi senza cirrosi, il trattamento deve essere somministrato per almeno 6-12 mesi dopo conferma di sieroconversione HBe (perdita di HBeAg e perdita di HBV DNA con rilevazione anti-HBe) o fino a sieroconversione HBs o fino a perdita di efficacia. Si raccomanda tuttavia una rivalutazione dopo interruzione del trattamento per rilevare recidive virologiche.
• Nei pazienti HBeAg-negativi senza cirrosi, il trattamento deve essere somministrato almeno fino a sieroconversione HBs o fino a evidenza di perdita di efficacia. Con un trattamento prolungato oltre i 2 anni, si raccomanda una rivalutazione regolare per confermare che il proseguimento della terapia selezionata rimanga appropriato per il paziente.
Nei pazienti con malattia epatica avanzata o con cirrosi non è raccomandato interrompere il trattamento in quanto l’esacerbazione dell’epatite post-trattamento può portare a scompenso epatico.

Riacutizzazioni dopo l’interruzione del trattamento
In pazienti che hanno interrotto il trattamento, è possibile che si verifichi un’esacerbazione acuta, anche severa, dell’epatite. È necessario pertanto monitorare la funzionalità epatica in modo regolare per almeno 6 mesi dopo l’interruzione del trattamento.

Dosaggio
La dose raccomandata è di una compressa al giorno.

Costo
Un anno di trattamento con tenofovir alafenamide fumarato, una compressa al giorno da 25 mg, costa 8.580€, con tenofovir disoproxil fumarato, una compressa al giorno da 245 mg, costa 4.737€.