DALLA MEDICINA GENERALE

I medici praticano da sempre una medicina personalizzata, intesa come utilizzo dell’esperienza professionale per adattare i migliori dati di letteratura al singolo paziente. A fine ottocento il medico canadese William Osler affermò il concetto con il celebre motto: “È molto più importante sapere quale tipo di paziente ha una malattia che quale malattia ha un paziente”. La scienza medica ha peraltro avuto un approccio prevalentemente di popolazione, privilegiando, soprattutto in ambito farmacologico, la risposta del “paziente medio” rispetto al caso particolare. I risultati sono stati complessivamente di grande valore, anche se ogni giorno milioni di persone assumono farmaci che hanno, nel loro caso, scarsa o nessuna efficacia, mentre sono esposti al rischio di eventi avversi. Secondo Nature, i dieci farmaci con il maggiore fatturato negli Stati Uniti funzionano, nel migliore dei casi, in un paziente su quattro, nel peggiore in uno su cinquanta, tanto che si parla di “medicina dell’imprecisione”¹ .
La medicina di precisione (MP) si propone di analizzare tutte le dimensioni del singolo individuo, in modo da “cucire” il trattamento in base alle caratteristiche individuali. Essa può infatti avvalersi degli enormi sviluppi della biologia molecolare, che consente di oggettivare e quantificare la natura eterogenea della maggior parte delle malattie e la variabilità fenotipica dei singoli individui a livello di genomica, epigenomica, trascrittomica, proteomica e metabolomica, la cosiddetta “panomica” (vedi tabella 1).

Il termine MP è stato coniato inizialmente in ambito oncologico, a seguito del fatto che le neoplasie possono dipendere nel loro sviluppo da alterazioni genomiche, che possono diventare il bersaglio di trattamenti specifici ad azione inibitoria in grado di agire con un’alta probabilità di successo nei confronti della neoplasia e di provocare danni limitati per il malato². L’individuazione di terapie più efficaci, in quanto mirate (targeted), nei confronti di pazienti portatori di sottotipi responsivi, evita infatti di esporre ad inutili effetti collaterali i soggetti non responsivi, con importanti implicazioni prognostiche, di sicurezza e di ricadute sui costi. Esistono attualmente moltissimi farmaci in sperimentazione e molti già in commercio utilizzati con queste modalità di approccio. Basti pensare all’imatinib per la terapia della leucemia mieloide cronica in presenza di mutazione BCR-ABL o al trastuzumab nelle neoplasie mammarie HER2 positive (vedi anche la tabella 2).

I progressi della MP si sono estesi anche ad altri ambiti, ad esempio in cardiologia hanno consentito di scoprire 46 variabili differenti di scompenso cardiaco con funzione sistolica preservata, popolazione notoriamente disomogenea, identificando tre specifici gruppi che hanno mostrato esiti clinici estremamente diversi³.

Limiti della medicina di precisione
Soprattutto in ambito oncologico, la disponibilità di test molecolari per un numero elevato di biomarcatori ha prodotto nuovi farmaci potenzialmente utili, ma anche un numero maggiore di sottotipi di malattie neoplastiche da trattare. In pratica, come affermato dagli epidemiologi F. Trotta e G. Traversa, attraverso una progressiva segmentazione, anche tumori ad alta prevalenza sono trattati oggi come malattie rare. Ciò fa riflettere sull’utilità stessa della MP e comunque sulla necessità di porre un limite all’applicazione della biologia molecolare alla pratica clinica.
Gli autori si chiedono infatti fino a che punto valga la pena di caratterizzare la malattia neoplastica tanto da renderla così rara da mettere a rischio la fattibilità di studi clinici per validare un trattamento. In pratica, per la progressiva segmentazione, anche tumori ad alta prevalenza sono trattati come malattie rare. Inoltre, spesso, i biomarcatori coinvolti nel meccanismo di azione di un singolo farmaco sono numerosi e quindi più di uno è predittivo dell’efficacia clinica. In pratica il farmaco diventa non targeted ma multi-targeted. L’eterogeneità dei loci implica inoltre un’espansione degli algoritmi decisionali per la predittività di vie fisiopatologiche anomale nella traduzione in malattie. Nel caso delle cosiddette laminopatie (gruppo di patologie ereditarie rare, clinicamente eterogenee, accomunate da mutazioni del gene lmna che codifica per la pre-lamina A e per la lamina C, principali componenti della lamina nucleare della membrana nucleare interna), la mutazione di un singolo gene può infatti causare patologie completamente diverse, quali cardiomiopatie, distrofia muscolare, lipodistrofia e progeria⁴. Secondo alcuni autori, la possibilità di individuare specifiche mutazioni genetiche in grado di guidare il trattamento riguarda un numero estremamente limitato di pazienti e i risultati ottenuti finora dalla farmaco genomica non hanno portato a miglioramenti sostanziali in termini di sopravvivenza. Infine, il numero di mutazioni che caratterizzano ogni tumore è talmente elevato che è difficile pensare di poter agire in modo mirato su ognuna di queste. Molti limiti della medicina di precisione sono ben individuati da F. Perrone⁵ e sintetizzati di seguito:
 

Infine, l’elevato prezzo dei farmaci antitumorali, in assenza di una strategia finalizzata al loro abbassamento, sarà difficilmente sostenibile. Il timore di molti esperti è che i finanziamenti per la MP (l’amministrazione Obama ha stanziato 215 milioni di dollari per il 2016 nella Precision Medicine Initiative) possano penalizzare le strategie di sanità pubblica, individualizzando ciò che dovrebbe essere una sfida a livello sociale⁶.

La necessità di nuove metodologie
La MP richiede nuove metodologie sia per valutare efficacia, esiti, sicurezza, sostenibilità, sia per quanto riguarda l’impatto culturale in termini di formazione/informazione del personale sanitario e dei cittadini⁷. Gli studi classici, fondamentali per evidenziare l’efficacia dei farmaci a livello di popolazione, non si conciliano con la MP. Sono necessarie metodologie diverse quali ad esempio lo studio a ombrello (umbrella trial) e lo studio a canestro (basket trial). Nella prima, i pazienti con un certo tipo tipo di neoplasia sono studiati per valutare la presenza di una serie di biomarcatori e su questa base distribuiti nei bracci di trattamento con i farmaci corrispondenti, cioè ciascun farmaco è associato allo specifico biomarcatore. Nella seconda metodologia i malati sono reclutati solo sulla base delle caratteristiche molecolari e quindi anche tumori che hanno origine in organi diversi vengono allocati negli stessi bracci di trattamento. Per superare i limiti di numerosità dovuti alla bassa prevalenza di molti marcatori molecolari, vengono inoltre impiegati i cosiddetti master protocol che prevedono l’uso di batterie di test diagnostici per assegnare i pazienti ad una rete di trial in corso. Peraltro, questi nuovi disegni di studio sono ritenuti utili soprattutto nella fase precoce dello sviluppo dei farmaci. Per la dimostrazione dell’efficacia clinica il disegno del trial clinico tradizionale rimane lo standard di riferimento^8,9.

Riflessioni conclusive
La MP rappresenta una novità in grado di determinare grandi cambiamenti a livello sperimentale e clinico, ad esempio di ridurre sprechi e rischi iatrogeni. Sono peraltro numerose le domande che dovranno trovare risposta, per quanto riguarda le implicazioni cliniche (“dal laboratorio di genetica al letto del paziente”), ma anche legali, etiche, economiche, politiche. Soprattutto la Medicina Generale, disciplina ontologicamente orientata alla complessità, al “vero” olismo, caratterizzata da un approccio tendenzialmente de-medicalizzante, è in grado di evidenziare i limiti della MP. Ad esempio, le nuove tecnologie molecolari, attraverso le enormi informazioni disponibili nelle banche dati, mediante il riconoscimento di pattern altrimenti non rilevabili con i comuni procedimenti clinici e diagnostici, possono consentire una ridefinizione della nosografia medica¹⁰ e la costruzione di nuove malattie o comunque di innumerevoli sottotipi delle stesse (dalla targeted therapy alla targeted research of diseases). Ciò consentirà di utilizzare terapie mirate ed altamente efficaci, ma in alcuni casi il prezzo da pagare sarà una espansione della medicalizzazione, una sorta di “medicalizzazione olistica”. I cittadini dovranno essere pertanto informati su limiti e potenzialità del diverso approccio scientifico, a volte difesi da una “prevenzione di precisione”, basata su impronte digitali molecolari che possono degenerare in una predizione fine a se stessa, senza risvolti pratici ma con enormi effetti psicologici e sociali. È già stato coniato il termine genocondriaco!
Un altro aspetto fondamentale è che la MP si basa essenzialmente su una prospettiva tecno-scientifica. Le stesse altre sue possibili applicazioni, ad esempio la tecnologia delle cartelle cliniche elettroniche, dei dispositivi medici e dei sensori indossabili, le informazioni derivanti dai social media e da altre fonti¹¹ sono in grado di fornire una importante mole di dati per realizzare una sorta di “avatar medico” di ciascun cittadino, ma l’esperienza quotidiana insegna che un’assistenza “precisamente” ritagliata sull’individuo deve comprendere anche (soprattutto?) le circostanze di vita soggettive del paziente, la sua ability to cope, i suoi valori, la sua personalità, i suoi timori e speranze, dimensioni difficilmente trasferibili in un database. Per condividere un’attenzione sempre maggiore alla comprensione dell’individuo, che deve peraltro assicurarne una considerazione globale, oltre la biologia di base, concordiamo con R. Ziegelstein, che ha proposto di aggiungere il suffisso -omics alla parola persona, coniando il termine personomics¹². La pretesa di realizzare una scienza sempre più esatta della vita delle persone per oggettivarla e “calcolarla”, in un’ottica in realtà sempre più riduzionistica, rischia di andare oltre la auspicabile personalizzazione delle cure, verso un determinismo fenotipico complesso ma al tempo stesso “banalizzante” e fatalista, in ultimo demotivante per il singolo individuo.

Bibliografia
Come principale riferimento bibliografico è stato utilizzato il supplemento di Recenti Progressi in Medicina interamente dedicato alla medicina di precisione www.forward.recentiprogressi.it, di cui si consiglia la lettura
1. Schork NJ. Personalized medicine. Time for one-person trials. Nature 2015; 520: 609-11.
2. De Braud F. Precisione, speranze, rischi e obiettivi possibili (intervista). www.forward.recentiprogressi.it
3. Pitt GS. Cardiovascular precision medicine: hope or hype ? Eur Heart Journal 2015; 36: 1842-43.
4. Jameson JL, Longo DL. Precision medicine-Personalized, problematic, and promising. NEJM 2015; 372: 2229-2234.
5. Perrone F. Le incognite di un viaggio nella conoscenza. www.forward.recenti.progressi.it
6. Bayer R, Galea S. Public health in the precision medicine era. New Engl J Med 2015; 373: 499-501.
7. Hunter DJ. Uncertainty in the Era of Precision Medicine. New Engl J Med 2016; 375: 711-13.
8. Trotta F, Traversa G. La ricerca di precisione tra ombrelli e cestini. www.forward.recentiprogressi.it
9. Biankin AV, et al. Patient-centred trials for the therapeutic development in precision oncology. Nature 2015; 526: 361-70.
10. Miernezami R. Preparing for Precision Medicine. New Engl J Med 2013; 366; 6: 489-91.
11. Parikh R, et al. Beyond Genes and Molecules - A Precision Delivery Initiative for Precision Medicine. New Engl J Med 2017; 376: 1609-12.
12. Ziegelstein RC. Personomics. JAMA Intern Med 2015; 175: 888-9.

Data di Redazione 06/2017