Proprietà farmacologiche
Lurasidone è un antipsicotico di seconda generazione (o atipico) da tempo autorizzato dalla Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento della schizofrenia negli adulti¹ e del disturbo bipolare, in monoterapia o come terapia di combinazione con litio e/o acido valproico². Il Comitato per i Medicinali per uso umano (CHMP) dell’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) ha espresso parere positivo alla commercializzazione del farmaco il 23 gennaio 2014, con la sola indicazione del trattamento della schizofrenia³. Il farmaco è disponibile in Italia dal 29 novembre 2017.
Il profilo farmacodinamico del lurasidone mostra antagonismo per i recettori D2 dopaminergici e per i recettori serotoninergici 5-HT2A e 5-HT7, una moderata attività di agonismo parziale sul recettore 5-HT1A e di antagonismo sui sottotipi recettoriali α2c. Non ha affinità per i recettori muscarinici M1 ed istaminergici H1 riducendo, in via teorica, eventi avversi della stessa classe di farmaci, quali aumento ponderale, eccessiva sedazione e compromissione cognitiva⁴.
Il profilo farmacocinetico (oppure la lunga emivita) consente una unica somministrazione giornaliera.

Efficacia clinica
Secondo i dati dell’Organizzazione Mondiale della Sanità, le persone con schizofrenia in Europa sono oltre 3.700.000; di queste, 427.000 solo in Italia, che si posiziona quarta per numero di pazienti che ne sono affetti tra i Paesi europei dopo Germania, Francia e Regno Unito.
Nei pazienti con schizofrenia, l’intervento farmacologico precoce è di fondamentale importanza, in quanto permette di contenere i sintomi psicotici, ridurre la gravità della malattia e contrastarne le conseguenze psico-sociali (come isolamento, emarginazione, perdita dell'interazione con i parenti e gli amici, ridotta cura di sé, aumento della disoccupazione). È dimostrato, infatti, che la durata della psicosi non trattata farmacologicamente è collegata in senso negativo agli esiti della malattia, a lungo termine e che, di conseguenza, una prolungata durata della psicosi non trattata risulta associata a una remissione ritardata ed incompleta dei sintomi, alla presenza di sintomi negativi persistenti, a ospedalizzazioni più lunghe ed a un rischio maggiore di ricaduta, di depressione e suicidio, ad un aumentato abuso di sostanze ed a costi di trattamento significativamente più alti⁵.
L’efficacia di lurasidone nel trattamento della schizofrenia è stata dimostrata in cinque studi multicentrici, dal disegno simile (tutti della durata di 6 settimane, verso placebo o placebo e trattamento attivo) condotti in soggetti che rispondevano ai criteri per la definizione di schizofrenia del Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali, quarta edizione (DSM-IV). Le dosi di lurasidone, diverse nei cinque studi, erano comprese tra 37 e 148 mg (equivalenti a 40 e 160 mg di lurasidone cloridrato) una volta al giorno⁶.

• Studio 1: studio della durata di 6 settimane, controllato con placebo, in doppio cieco, condotto su 145 soggetti. Lo studio ha dimostrato una maggiore efficacia del lurasidone cloridrato a dosi fisse di 40 o 120 mg/die rispetto al placebo sugli end-points rappresentati dal punteggio totale della scala BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale) e della scala CGI-S (Clinical Global Impression – Severity)⁷.

• Studio 2: studio della durata di 6 settimane, controllato con placebo, in doppio cieco, condotto su 180 soggetti. Lo studio ha dimostrato una maggiore efficacia del lurasidone cloridrato a dosi fisse di 80 mg/die rispetto al placebo sugli end-points rappresentati dal punteggio totale della scala BPRS e della scala CGI-S⁸.

• Studio 3: studio della durata di 6 settimane, controllato verso placebo e trattamento attivo (olanzapina), in doppio cieco, condotto su 473 soggetti. Lo studio ha dimostrato una maggiore efficacia sia del lurasidone cloridrato a dosi fisse di 40 o 120 mg/die che dell’olanzapina rispetto al placebo sugli end-points rappresentati dal punteggio totale della scala PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) e della scala CGI-S⁹.

• Studio 4: studio della durata di 6 settimane, controllato con placebo, in doppio cieco, condotto su 489 soggetti. Lo studio ha dimostrato una maggiore efficacia del lurasidone cloridrato alla dose di 80 mg/die (ma non alle dosi di 40 e 120 mg/die) rispetto al placebo sugli end-points rappresentati dal punteggio totale della scala PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) e della scala CGI-S¹⁰.

• Studio 5: studio della durata di 6 settimane, controllato verso placebo e trattamento attivo (quetiapina a rilascio prolungato), in doppio cieco, condotto su 482 soggetti. Lo studio ha dimostrato una maggiore efficacia del lurasidone cloridrato alle dosi di 80 e 160 mg/die e della quetiapina rispetto al placebo sugli end-points rappresentati dal punteggio totale della scala PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) e della scala CGI-S¹¹.

Tre sono i trial che hanno valutato l’efficacia di lurasidone a lungo termine:

• Studio D1050234: studio di non-inferiorità della durata di 12 mesi rispetto a quetiapina a rilascio prolungato (da 200 a 800 mg una volta al giorno). Il lurasidone cloridrato (dosaggio flessibile compreso tra 40 e 160 mg/die) è risultato non inferiore alla quetiapina in termini di tempo alla recidiva di schizofrenia e complessivamente, ha fatto osservare un effetto trascurabile sul peso e su altri parametri metabolici, inclusi colesterolo totale, trigliceridi e glicemia¹².

• Studio D1050237: studio in doppio cieco di non inferiorità rispetto a risperidone dove 629 pazienti con schizofrenia stabile da almeno 8 settimane, dopo un periodo di wash-out di 7 giorni, sono stati randomizzati in rapporto 2:1 a ricevere lurasidone (range di dosaggio tra i 37-111mg/die) o risperidone (dai 2 ai 6 mg/die). La non inferiorità di lurasidone rispetto a risperidone non sembra essere dimostrata.¹³

• Studio D1050238: studio in doppio cieco controllato verso placebo della durata di 28 settimane per determinare l’efficacia di lurasidone nel trattamento di mantenimento in pazienti con schizofrenia. Dopo un periodo open-label per un massimo di 24 settimane dove tutti i pazienti in fase acuta venivano trattati con lurasidone (tra 37 e 74 mg/die) fino a stabilizzazione della malattia e della dose del farmaco, i pazienti che avevano raggiunto la stabilità entravano in una fase in doppio cieco di sospensione della terapia della durata massima di 28 settimane dove venivano randomizzati a lurasidone, alla stessa dose della fase open-label, oppure a placebo. La probabilità di recidiva di malattia è stata del 42,2% con lurasidone e del 51,2% con placebo (p=0,039).¹⁴

Una metanalisi del 2013, che ha comparato efficacia e tollerabilità di 15 diversi antipsicotici di prima e seconda generazione nel trattamento in acuto della schizofrenia, ha evidenziato per il lurasidone una minore efficacia rispetto a clozapina, amisulpride, olanzapina, risperidone e paliperidone.
Si tratta, nel complesso, di studi clinici a breve termine che non aggiungono nulla di innovativo in termini di efficacia e tollerabilità al panorama del trattamento della schizofrenia.

Effetti indesiderati⁶
Le reazioni avverse al farmaco osservate più comunemente (≥10%) sono acatisia e sonnolenza. Reazioni avverse comuni (≥1/100, <1/10) sono: ipersensibilità, aumento di peso, insonnia, agitazione, ansia, irrequietezza, parkinsonismo, capogiro, distonia, discinesia, nausea, vomito, dispepsia, ipersecrezione salivare, bocca secca, dolore addominale superiore, fastidio allo stomaco, rash, prurito, rigidità muscolo-scheletrica, aumento della creatinfosfochinasi ematica, aumento della creatinina sierica, affaticamento.
In associazione alla terapia con lurasidone sono stati segnalati, nella fase post-commercializzazione, casi di reazioni cutanee e da ipersensibilità clinicamente gravi, fra cui casi di sindrome di Stevens-Johnson.
Negli studi a breve termine controllati con placebo, l’incidenza di eventi avversi correlati con sintomi extrapiramidali, con l’esclusione di acatasia e irrequietezza, è stata del 13,5% per i soggetti trattati con lurasidone rispetto al 5,8% per i soggetti trattati con placebo. L’incidenza di acatisia nei soggetti trattati con lurasidone è stata del 12,9% versus il 3,0% nei soggetti trattati con placebo.
Nella metanalisi di confronto con altri antipsicotici di prima e seconda generazione il lurasidone è risultato fra quelli a maggior rischio di effetti extrapiramidali.

Modalità di somministrazione⁶
Le compresse rivestite con film di lurasidone sono per uso orale e devono essere assunte una volta al giorno durante un pasto per migliorare l’assorbimento e mascherarne il sapore amaro.

Avvertenze⁶
Durante il trattamento, potrebbero essere necessari da qualche giorno ad alcune settimane per osservare un miglioramento delle condizioni cliniche del paziente, per cui in questo periodo i pazienti devono essere monitorati attentamente.
Non è necessario alcun aggiustamento della dose di lurasidone nei pazienti con lieve compromissione renale. Nei pazienti con compromissione renale moderata o con nefropatia allo stadio terminale, la dose iniziale raccomandata è 18,5 mg e la dose massima non deve superare i 74 mg una volta al giorno.
Non è necessario alcun aggiustamento della dose di lurasidone nei pazienti con lieve compromissione epatica. Un aggiustamento della dose è invece raccomandato nei pazienti con compromissione moderata o grave della funzione epatica.
Poiché il farmaco è metabolizzato principalmente attraverso il citocromo CYP3A4, è controindicato in associazione a forti inibitori o induttori di questo isoenzima mentre quando utilizzato in associazione a inibitori moderati di CYP3A4 si raccomanda una dose iniziale di 18,5 mg e la dose massima di lurasidone non deve superare i 74 mg una volta al giorno.
La sicurezza e l’efficacia di lurasidone nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite.
Non sono disponibili dati relativi all’utilizzo del farmaco in donne in gravidanza.

Posologia
La dose iniziale raccomandata è 37 mg una volta al giorno. Non è necessario alcun aumento graduale della dose iniziale. È efficace in un intervallo di dose compreso tra 37 e 148 mg una volta al giorno. Gli aumenti della dose devono basarsi sul giudizio del medico e sulla risposta clinica osservata. La dose giornaliera massima non deve superare i 148 mg.

Costo
Prendendo come riferimento il prezzo al pubblico, un trattamento di 28 giorni con Latuda ha un costo di 72,57 euro, sia per il dosaggio minimo che per quello massimo (37 mg/die - 74 mg/die), superiore a quello di olanzapina (10 mg) e quetiapina 300 mg/die) che hanno un costo di euro 33,50.