Proprietà farmacologiche

Il principio attivo è cenegermin, la forma ricombinante del fattore di crescita nervoso umano (recombinant human nerve growth factor - rhNGF) prodotto in Escherichia Coli¹. L’NGF è un polipeptide endogeno fondamentale nella crescita e nella sopravvivenza dei neuroni dei sistemi simpatico e sensitivo e nel favorire la differenziazione neuronale del sistema nervoso centrale. La cornea, la congiuntiva, l’iride, il corpo ciliare, il cristallino e le ghiandole lacrimali esprimono recettori specifici per NGF sia in condizioni basali, sia nel corso di infiammazioni oculari. Cenegermin agisce come agonista periferico selettivo dei recettori ad alta affinità (Tropomyosin receptor kinase A – TrkA) e a bassa affinità (p75 neurotrophin receptor – p75NTR) esercitando un effetto trofico della cornea e inducendo la crescita e la sopravvivenza delle cellule epiteliali corneali per il ripristino dell’integrità corneale.

Il farmaco ha ottenuto l’approvazione da parte del Comitato per i Farmaci ad Uso Umano (Committee for Human Medicinal Products - CHMP) dell’EMA con procedura accelerata, proprio per la natura innovativa del farmaco rivolto ad una patologia grave e priva di una valida alternativa terapeutica.

Efficacia clinica
La cheratite neurotrofica è una patologia degenerativa rara che colpisce la cornea provocandone un danno progressivo che può evolvere in ulcera corneale, necrosi asettica fino alla perforazione e alla conseguente perdita della vista². È caratterizzata dalla riduzione o dalla perdita di sensibilità corneale causata dalla compromissione dell’innervazione sensoriale corneale del trigemino. Pertanto, tutte quelle condizioni che provocano un danno al nervo trigemino, sono responsabili dello sviluppo della patologia.
La cheratite neurotrofica è considerata una malattia orfana e ha una prevalenza in Europa stimata tra 1,6 e 4,2/10.000 persone³. Si stima che in Italia ne siano affetti circa 10.000 persone.
La patologia, sprovvista finora di farmaci approvati, è gestita mediante l’applicazione di lacrime artificiali o lenti a contatto protettive ed eventuali antibiotici per la prevenzione di infezioni o per la cura di sovra-infezioni batteriche. In caso di condizioni gravi si ricorre al trattamento chirurgico.
L’approvazione da parte dell’EMA si è essenzialmente basata sui risultati di due studi clinici di fase II della durata di 8 settimane, condotti in pazienti con cheratite neurotrofica moderata o grave. L’outcome principale era costituito per entrambi dalla percentuale di casi di riparazione corneale completa (definita come diametro maggiore della colorazione corneale con fluoresceina < 0,5 mm).
Il primo di questi, lo studio NGF0214 (NCT02227147⁴) è un trial clinico, in doppio cieco, controllato con veicolo (placebo) condotto in 48 soggetti con cheratite neurotrofica di stadio 2 (difetto epiteliale persistente) e 3 (ulcera corneale). I pazienti sono stati randomizzati a ricevere cenegermin 20 mcg/ml o veicolo 6 volte al giorno nell'occhio colpito/negli occhi colpiti. L’outcome principale è stato raggiunto dal 69,6% dei pazienti trattati con cenegermin e dal 29,2% dei pazienti trattati con il veicolo (p=0,006).
Lo studio NGF0212 (NCT01756456⁵) o REPARO ha coinvolto 174 pazienti con cheratite neurotrofica monolaterale con lesioni di stadio 2 o 3 che non rispondessero ai trattamenti medici non chirurgici. L’obiettivo primario era quello di valutare l’efficacia di due concentrazioni di farmaco (10 o 20 mcg/ml) rispetto al veicolo nell’indurre la guarigione delle lesioni corneali. Il 74,0% dei pazienti trattati con cenegermin 20 mcg/ml e il 74,5% dei pazienti trattati con cenegermin 10 mcg/ml ha conseguito una completa riparazione corneale rispetto al 43,1% dei pazienti sottoposti a trattamento con veicolo (p=0,002 e p=0,001 nel confronto con i due diversi dosaggi di farmaco attivo). Non vi era differenza significativa nei due bracci di trattamento con cenegermin a diverso disaggio.
Sono stati valutati ulteriori end-point secondari (vedi tabella), molti dei quali non hanno evidenziato una significativa differenza tra il farmaco attivo e il placebo.

Effetti indesiderati
Le reazioni avverse più comuni osservate durante gli studi clinici con l’uso di cenegermin sono state dolore oculare nell’11,1% dei casi, infiammazione oculare nell’8,3% dei casi, aumento della lacrimazione (5,6%), dolore alla palpebra (5,6%) e sensazione di corpo estraneo nell'occhio (5,6%). Questi eventi sono stati tuttavia riportati una sola volta e considerati transitori e non gravi.

Avvertenze
Il trattamento con cenegermin deve essere gestito e controllato da un oftalmologo. Devono inoltre essere usate speciali precauzioni in caso di:
- infezione oculare: tale condizione deve essere trattata prima del trattamento con cenegermin;
- uso di specifici prodotti oftalmici topici: è necessario evitare l’uso di colliri che contengono corticosteroidi o conservanti (es. benzalconio cloruro, poliquaternium-1, benzododecinio bromuro, cetrimide e altri derivati dell’ammonio quaternario) in quanto potrebbero rallentare o interferire con il processo di riparazione corneale;
- cancro oculare: il farmaco, essendo un fattore di crescita, potrebbe avere un’influenza sulla patologia; è pertanto necessario monitorarne con attenzione la progressione durante e dopo l’uso di cenegermin;
- necessità di chirurgia d’urgenza: nei soggetti per i quali è richiesta chirurgia di emergenza, il prodotto non può essere utilizzato: è necessario pertanto valutare il rischio di necrosi asettica o perforazione corneale imminente prima di iniziare il trattamento con cenegermin.

Modo di somministrazione
Il farmaco è ad esclusivo uso oftalmico. La goccia di collirio va somministrata nel fornice congiuntivale inferiore dell’occhio o degli occhi interessato/i.
La somministrazione deve essere effettuata mediante l’uso dell’apposito sistema di erogazione associato comprensivo di adattatore e pipette.
La somministrazione di cenegermin deve essere distanziata di almeno 15 minuti dalla eventuale somministrazioni di altri colliri, e deve precedere di 15 minuti l’eventuale somministrazione di unguenti oculari, gel o colliri viscosi.
La confezione di farmaco viene conservata in farmacia ad una temperatura di circa -20°C. Viene pertanto consegnata in borsa termica al paziente, il quale dovrà conservare la confezione ad una temperatura di 2-8°C. Una volta aperto, il flaconcino deve essere mantenuto a temperatura inferiore ai 25°C e usato entro 12 ore dall’apertura.

Posologia
La dose raccomandata è di una goccia 6 volte al giorno ad intervalli di 2 ore (con inizio al mattino e entro un intervallo di 12 ore), per 8 settimane di trattamento.

Costo
Prendendo come riferimento il prezzo al pubblico, il ciclo di trattamento di 8 settimane con cenegermin al dosaggio di 20 mcg/ml ha un costo di 28.000 euro.