La loxapina è un antipsicotico di prima generazione¹, già da anni disponibile in formulazione per somministrazione orale ed intramuscolo (ma non in Italia). Recentemente è stata approvata dall’Autorità Regolatoria Americana (FDA) e dall’Autorità Regolatoria Europea (EMA), e registrata anche nel nostro Paese, una formulazione in polvere inalatoria per l’utilizzo nel trattamento dell’agitazione acuta lieve/moderata in soggetti adulti affetti da schizofrenia o disturbo bipolare^2,3.
La loxapina appartiene alla classe delle dibenzossazepine, il cui meccanismo d’azione è determinato dall’antagonismo ad alta affinità verso i recettori D2 della dopamina ed i recettori 5-HT2A della serotonina. La sua interazione con i recettori noradrenergici, istaminergici e colinergici ne influenza lo spettro degli effetti farmacologici^3,4.
Dopo inalazione orale, la concentrazione plasmatica massima si raggiunge dopo 2 minuti e l’emivita è tra 6 e 8 ore.

Efficacia clinica
L’agitazione acuta è una delicata condizione clinica che richiede un intervento immediato ed efficace, al fine di ridurre il rischio di eventi traumatici sia per il paziente che per coloro che lo circondano². L'attuale trattamento farmacologico si basa sull'utilizzo di antipsicotici o di benzodiazepine¹², farmaci che si avvalgono di vie di somministrazione tradizionali (os, intramuscolo, endovena) con una insorgenza di azione di alcune decine di minuti¹³ il che costituisce un importante limite all'adeguato approccio terapeutico.
L’efficacia della loxapina inalatoria nel trattamento dell’agitazione associata a schizofrenia è stata valutata in un trial di fase II⁵ ed in un trial di fase III⁶, in cui sono state confrontate le dosi di 5 mg e 10 mg versus placebo. L’outcome primario valutato è stato il cambiamento nella scala Positive and Negative Syndrome Scale-Excited Component (PANSS-EC), misurato 2 ore dopo la prima somministrazione.
Nel trial di fase II, che coinvolgeva soggetti con diagnosi di schizofrenia escludendo soggetti con patologie respiratorie o cardiovascolari, è stata utilizzata una seconda e terza dose (rispettivamente a 2 e 4 ore dalla prima) in caso di agitazione persistente o ricorrente nelle 24 ore. Questo studio ha mostrato una riduzione statisticamente significativa della PANSS-EC a 2 ore (versus placebo), alla dose di 10 mg ma non alla dose di 5 mg⁵. Nello studio di fase III su pazienti schizofrenici, che includeva anche soggetti fumatori (80%), entrambi i dosaggi di loxapina hanno mostrato cambiamenti significativi nella PANSS-EC a 2 ore⁶.
L’efficacia della loxapina inalatoria nel trattamento dell’agitazione di pazienti affetti da disturbo bipolare di tipo I è stata valutata in un trial di fase III⁷: dosi di 5 mg e 10 mg sono state confrontate con il placebo. L’outcome primario valutato è stato il cambiamento nella scala PANSS-EC, misurato 2 ore dopo la prima somministrazione. In questo studio, entrambi i dosaggi hanno mostrato cambiamenti significativi nella PANSS-EC a 2 ore. Il lavoro dimostra come la loxapina inalatoria sia efficace nella riduzione dell’agitazione in pazienti bipolari con episodi maniacali o misti già a distanza di 10 minuti dalla prima somministrazione. In quest’ottica, in diverse revisioni di letteratura^8,9, è stato evidenziato come i farmaci a somministrazione orale ed intramuscolo per il trattamento dell’agitazione associata a disturbo bipolare o schizofrenia impieghino più tempo per raggiungere la massima concentrazione plasmatica e quindi per dare un miglioramento sulla PANSS-EC (almeno 15-45 minuti).
La revisione sistematica di Citrome¹⁰ sintetizza i risultati di uno studio di fase III condotto da Fishman et al.¹¹ in pazienti di età compresa tra 18 e 65 anni, con agitazione associata a disturbo bipolare di tipo I, maniacale o misto: dosi di 5 mg e 10 mg di loxapina inalatoria sono state confrontate con placebo. L'outcome primario considerato è stato il cambiamento rispetto al baseline della scala PANSS-EC a distanza di 2 ore dalla somministrazione della prima dose. L'effetto calmante della loxapina è stato osservato a distanza di 10 minuti dalla somministrazione della dose sia di 5 mg che di 10 mg, rimanendo sempre superiore al placebo in ognuno dei tempi misurati.

Effetti indesiderati^3,4
Le evidenze prodotte sul farmaco ne sostengono un buon profilo di tollerabilità e sicurezza: gli effetti indesiderati più comuni sono disgeusia, sedazione/sonnolenza e capogiri.
In studi su pazienti in stato di agitazione, il broncospasmo è stato riportato come reazione avversa non comune ma grave, mentre in soggetti con malattia attiva delle vie respiratorie, il broncospasmo è stato riportato molto comunemente e spesso ha richiesto il trattamento con un beta-agonista a breve durata d'azione. Di conseguenza, la loxapina inalatoria deve essere somministrata soltanto in ambito ospedaliero sotto la supervisione del personale sanitario, ciascuna somministrazione deve essere seguita da un periodo di osservazione di un’ora per valutare eventuali segni e sintomi di broncospasmo e, ovviamente, deve essere disponibile un broncodilatatore beta-agonista a breve durata d'azione per trattare i possibili effetti indesiderati respiratori gravi.

Avvertenze⁴ e interazioni
La sicurezza e l'efficacia della loxapina inalatoria in pazienti con età superiore a 65 anni e inferiore a 18 anni non sono state stabilite e non è stata studiata in pazienti con compromissione della funzionalità renale o epatica.
Il farmaco non deve essere utilizzato in pazienti con segni/sintomi respiratori acuti o con malattia attiva delle vie respiratorie (asma o broncopneumopatia cronica ostruttiva).
La somministrazione concomitante di benzodiazepine o altri ipnoinduttori e farmaci che causano depressione respiratoria può essere associata a eccessiva sedazione e depressione respiratoria o insufficienza respiratoria. Poiché l'effetto principale del farmaco si esplica sul sistema nervoso centrale, la loxapina deve essere usata con cautela in associazione con alcool.
Il farmaco deve essere utilizzato in gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.

Dosaggio
La dose iniziale raccomandata è 9,1 mg. Se necessario, può essere somministrata un’altra dose dopo 2 ore. Può essere somministrata una dose più bassa da 4,5 mg se quella da 9,1 mg non era stata ben tollerata in precedenza dal paziente, o se il medico ritiene che una quantità minore di farmaco sia più appropriata.

Costo
Per la tecnologia adottata nel device di somministrazione, il costo del prodotto è molto elevato: prendendo come riferimento il prezzo al pubblico (120,13€), il costo è circa 4 volte superiore a quello del più costoso fra gli antipsicotici (olanzapina iniettabile 1 fla € 30,53).