Duavive® è un’associazione precostituita a rilascio controllato contenente 450 µg di estrogeni coniugati (EC) e 20 mg di bazedoxifene, un modulatore selettivo dei recettori per gli estrogeni (SERM, selective estrogen receptor modulator), dotato di effetti estrogeno-simili sull’osso e di effetti antiestrogenici sull’utero. In Europa il farmaco bazedoxifene è stato approvato inizialmente (nel 2009) come farmaco singolo (Conbriza, Pfizer Italia) per il trattamento dell’osteoporosi nelle donne in postmenopausa. La sua associazione con gli estrogeni, approvata prima dall’FDA, è stata autorizzata con procedura centralizzata dall’EMA nel 2014.
Studi in vitro e in vivo hanno dimostrato che bazedoxifene inibisce l’effetto di stimolazione sull’endometrio e sul tessuto mammario indotto dagli estrogeni, ma non inibisce gli effetti positivi sui sintomi vasomotori, sull’atrofia vulvovaginale e sulla densità minerale ossea¹.
Dopo una singola dose di EC/bazedoxifene, le concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) di EC e bazedoxifene vengono raggiunte rispettivamente in 8,5 e 2 ore. Il cibo non esercita effetti o esercita effetti minimi sull’esposizione agli EC; pertanto la combinazione EC/bazedoxifene può essere somministrata con o senza cibo².

Efficacia clinica
Gli estrogeni sistemici sono il trattamento più efficace per i sintomi vasomotori della menopausa: riducono le vampate di calore del 50-100% nell’arco di quattro settimane³.Tuttavia le donne con utero intatto e in terapia con estrogeni sistemici dovrebbero assumere anche un progestinico per via orale, per ridurre il rischio di sviluppare un’iperplasia endometriale o un adenocarcinoma. L’aggiunta di un pro-gestinico però può, a sua volta, causare sanguinamento vaginale irregolare, aumento della densità della mammella e del dolore mammario ed è stato anche associato ad un aumentato rischio di cancro della mammella invasivo e di eventi tromboembolici ^2,3.
Il bazedoxifene è stato associato agli estrogeni in base all’ipotesi che, agendo come antagonista del recettore degli estrogeni nell’utero, inibisca gli effetti avversi degli estrogeni sull’endometrio e sul tessuto mammario, senza presentare gli effetti avversi dei progestinici².
La maggior parte delle evidenze sull’efficacia e la sicurezza della combinazione EC/bazedoxifene nel trattamento dei sintomi menopausali proviene da una serie di studi clinici multicentrici, di fase 3, randomizzati e controllati, noti con l’acronimo SMART (Selective estrogens, Management And Response to Therapy) (Tabella 1)^4,8.
Gli studi, della durata da 12 settimane a 2 anni e che hanno coinvolto quasi 6.400 donne non isterectomizzate in postmenopausa, hanno valutato l’effetto di varie dosi dell’associazione EC/bazedoxifene su endometrio, vampate di calore, sintomi vaginali o osteoporosi. Due di questi studi hanno previsto come confronto attivo: raloxifene o un’associazione estrogeno-progestinico.

Lo studio SMART-1⁴ ha confrontato varie dosi di bazedoxifene (10, 20 e 40mg) associate a 0,45mg o 0,625mg di EC rispetto a placebo e a raloxifene utilizzato come confronto attivo. I risultati dello studio hanno mostrato che per quanto riguarda l’iperplasia endometriale, la dose di 10mg di bazedoxifene non è sufficientemente efficace. Tuttavia l’EMA ha segnalato preoccupazioni su alcuni aspetti dello studio (inclusi dati di origine mancanti e manipolazione dei campioni di biopsia e dei report dei patologi), e i risultati sulla sicurezza endometriale non sono stati presi in considerazione nella valutazione dell’efficacia del farmaco.²

Lo studio SMART-2^5,6 ha confrontato due diversi dosaggi dell’associazione EC/bazedoxifene (0,45mg/20mg vs. 0,625mg/20mg) rispetto al placebo. Il numero e la severità delle vampate di calore a 4 e 12 settimane (endpoint primario) era significativamente ridotto nel gruppo trattato con farmaci attivi rispetto a quello assegnato a placebo (p<0,001). Il numero medio di vampate di calore moderato-grave a 12 settimane era ridotto di 7,5 (10,3-2,8) nel gruppo di 133 donne trattate con EC/bazedoxifene e di 5,1 (10,5-5,4) nel gruppo placebo (66 donne), con una differenza tra i due gruppi di 2,4 vampate (p<0,001).⁵ Relativamente agli endpoint secondari (qualità di vita e effetti sul sonno), i risultati dello studio hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo dei paramenti del sonno (tempo per addormentarsi, adeguatezza del sonno, disturbi del sonno e problemi del sonno, valutati attraverso il MOS index, Medical Outcomes Study sleep scale) nel gruppo trattato rispetto al gruppo placebo (p<0,001) e l’analisi di regressione ha mostrato una relazione significativa tra il miglioramento dei disturbi del sonno e la riduzione del n. di vampate di calore (p<0,05). Un piccolo miglioramento statisticamente significativo è stato riportato anche per la misurazione di altre due scale di valutazione dei sintomi della menopausa: MENQOL score (Menopause-specific Quality Of Life questionnaire) (con un cambiamento a 12 settimane pari a -1,6 nel gruppo trattato e -1,0 nel gruppo placebo, p<0,0001) e MS-TSQ (Menopause Symptoms-Treatment Satisfaction Questionnaire) (i pazienti pienamente soddisfatti del trattamento ricevuto erano il 73,5% di quelli che hanno ricevuto EC/bazedoxifene rispetto al 44,4% di quelli che hanno ricevuto placebo, p<0.001).⁶ Tuttavia l’EMA ha segnalato che le differenze tra EC/BZA 0,45mg/20mg e EC/BZA 0,625mg/20mg in termini di efficacia nel trattamento delle vampate di calore sono nella maggior parte dei casi numericamente piccole e di rilevanza clinica discutibile. Ha inoltre segnalato la mancanza di un gruppo di controllo EC/progestinico. L’aggiunta di tale gruppo avrebbe permesso di esaminare in modo più dettagliato l’effetto dell’aggiunta di bazedoxifene agli EC e di confrontarne il rapporto beneficio-rischio rispetto all’attuale trattamento di riferimento nella gestione delle vampate di calore nelle donne in postmenopausa.²

I risultati dello studio SMART-3⁷ sui sintomi vulvovaginali hanno mostrato a 12 settimane un aumento statisticamente significativo nel n. di cellule superficiali vaginali ed una riduzione di quelle parabasali nel gruppo EC/bazedoxifene rispetto al placebo (p<0,01 e p<0,001 rispettivamente) e rispetto al trattamento con solo bazedoxifene 20mg (p<0,001 per entrambi gli endpoint). Gli autori concludono che questi cambiamenti in termini di endpoint surrogati suggeriscono un miglioramento nella condizione delle pazienti ed è associato ad un miglioramento dei sintomi riportato dalle pazienti stesse. Tuttavia la riduzione del pH vaginale e la severità dei sintomi vulvovaginali (endpoint primari combinati) non sono significativamente differenti tra il gruppo EC/bazedoxifene e il gruppo placebo. Prendendo in considerazione gli endpoint secondari, la differenza nell’ASEX Score totale (Arizona Sexual Experience scale) tra il gruppo EC/bazedoxifene e il gruppo placebo non risulta statisticamente significativa (-1,87 vs. -1,34). Un miglioramento statisticamente significativo con l’associazione EC/bazedoxifene rispetto al placebo e al bazedoxifene da solo è stato riportato in termini di MENQOL score totale (-1.09 vs. -0,67 e -0,37, rispettivamente, per entrambi p<0,001) e di MS-TSQ (soddisfazione completa: 62,6% EC/bazedoxifene vs. 47,4% placebo, p<0,05; vs. 40,4% bazedoxifene, p<0,001).⁷ Anche per questo studio l’EMA fa notare che differenze tra EC/BZA 0,45mg/20mg e EC/BZA 0,625mg/20mg in termini sia di endpoint primario sia di endpoint secondari sono numericamente piccole da non permettere la valutazione della significatività statistica.²

Lo studio SMART-5, che ha coinvolto 1886 donne, a 12 mesi ha osservato 1 caso di iperplasia endometriale tra le 335 donne trattate con EC/BZA 0,45mg/20mg, 1 caso tra le 354 donne che hanno ricevuto placebo e nessun caso tra le 149 donne trattate con la combinazione EC/progestinico.⁸ L’EMA ha tuttavia segnalato che 4 donne con ispessimento endometriale di almeno 4mm non sono state sottoposte a biopsia endometriale e altre 8 donne né a biopsia endometriale né ad ecografia transvaginale. La quantità di dati missing non è stata considerata inusuale per uno studio di queste dimensioni. Tuttavia alcuni membri del CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use) dell’EMA hanno segnalato che anche un numero veramente basso di casi addizionali di iperplasia avrebbe potuto cambiare l’esito dello studio da un successo ad un fallimento e pertanto considerano non certa l’efficacia della combinazione EC/bazedoxifene nel ridurre il rischio di carcinoma endometriale.² Per quanto riguarda la densità minerale ossea (endpoint secondario) il gruppo trattato con EC/BZA 0,45mg/20mg ha mostrato un aumento della densità minerale ossea della colonna lombare e dell’anca in toto in misura significativamente maggiore rispetto al placebo, ma non rispetto agli altri trattamenti. L’aumento della densità minerale ossea della colonna lombare dopo 12 mesi è stato significativamente maggiore con la combinazione EC/progestinico rispetto a quella EC/bazedoxifene. L’aumento della densità minerale ossea dell’anca in toto è stata pressoché analogo con i due trattamenti.⁸
Sulla base delle evidenze disponibili è emerso che i due dosaggi dell’associazione EC/bazedoxifene (0,45mg/20mg e 0,625mg/20mg) sono risultati superiori (con differenze statisticamente significative) rispetto al placebo nel trattamento delle vampate di calore, ma non nel trattamento dei sintomi vulvovaginali. Tra i due dosaggi non è stata dimostrata una efficacia superiore del dosaggio più alto rispetto a quello più basso, pertanto la domanda di immissione in commercio per l’associazione precostituita EC/bazedoxifene 0,625mg/20mg è stata ritirata. Dalle evidenze sul trattamento delle vampate di calore, provenienti dall’unico studio di fase 2, dallo studio SMART-5⁸ e dal confronto con lo studio HOPE⁹ (che ha valutato differenti dosaggi di EC e EC/medrossiprogesterone acetato), è emerso che l’efficacia degli estrogeni risulta ridotta nella combinazione con bazedoxifene rispetto a quella con progestinici, ma tale riduzione non è stata al momento quantificata. La ditta fa presente che tale riduzione di efficacia è però bilanciata dalla maggior tollerabilità in termini di minor dolore mammario, di miglior profilo di sanguinamento e di mancanza di effetto sulla densità mammaria².Tuttavia il CHMP dell’EMA ha concluso che l’impiego di Duavive^® deve essere limitato alle pazienti che non possono assumere progestinici.
I risultati negativi degli studi che hanno valutato gli effetti sulla densità minerale ossea⁸ hanno portato la ditta al ritiro della domanda di autorizzazione del farmaco nel trattamento dell’osteoporosi.

Effetti indesiderati
L’evento avverso più comunemente segnalato è stato il dolore addominale, che si è presentato in oltre il 10% delle pazienti partecipanti agli studi clinici. Altri effetti indesiderati classificati come comuni (incidenza ≥1/100; <1/10) sono stati: candidiasi vulvovaginale, costipazione, nausea, diarrea, spasmi muscolari e aumento dei trigliceridi ematici. Il tromboembolismo venoso è stato classificato come effetto indesiderato serio raro (≥1/10.000; <1/1.000)¹⁰.
Nel corso degli studi clinici l’associazione EC/bazedoxifene non ha causato sanguinamento vaginale, aumento della densità mammaria e dolore mammario.
Gli eventi tromboembolici, cardiovascolari, cerebrovascolari e i tumori sono effetti indesiderati di classe degli estrogeni e dei SERM. Considerando il numero di donne esposte, l’assenza di dati sulle donne più anziane (>75 anni) e la durata della terapia (il più lungo follow-up è di 2 anni), i dati di sicurezza attualmente disponibili sulla combinazione EC/bazedoxifene non permettono di valutare se l’incidenza di questi eventi rari è aumentata nelle donne trattate con EC/bazedoxifene rispetto al placebo o ai dati storici dell’associazione EC/MPA^2,3.

Avvertenze
L’associazione EC/bazedoxifene non deve essere prescritta a donne con sanguinamento genitale non diagnosticato, iperplasia endometriale non trattata, disordini trombofilici noti (per es. carenza di proteina C, proteina S o antitrombina) o con anamnesi di carcinoma endometriale o mammario pregresso o in corso, con disordini tromboembolici venosi o arteriosi o con patologie epatiche¹⁰.
Il farmaco dovrebbe essere usato con cautela nelle donne con fibromi uterini, endometriosi, ipertensione, disordini epatici, diabete mellito, colelitiasi, emicrania, epilessia, asma o otosclerosi, e in quelle con anamnesi di iperplasia endometriale o con fattori di rischio per disordini tromboembolici (per es. lupus eritematoso sistemico, obesità, tumore) o con tumori estrogeni-dipendenti¹⁰.
Donne con ipertrigliceridemia o con familiarità per ipertrigliceridemia dovrebbero essere monitorate durante il trattamento e comunque tutte le donne in trattamento con EC/bazedoxifene dovrebbero monitorare annualmente i livelli di trigliceridi sierici¹¹. Altri rischi potenziali identificati dall’EMA includono l’uso in donne con fattori di rischio cardiovascolare o con anamnesi di malattia cardiovascolare o in quelle con anamnesi tumorale¹¹.
L'esperienza nel trattamento di donne di età superiore ai 65 anni è limitata.

Interazioni
Studi in vitro e in vivo hanno dimostrato che gli estrogeni vengono parzialmente metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450, incluso il CYP3A4. Pertanto la somministrazione concomitante di un inibitore o di un induttore del CYP3A4 può, rispettivamente, aumentare o ridurre le concentrazioni sieriche dell’ormone10. L’aumento delle concentrazioni sieriche di estrogeni potrebbe aumentare i rischi associati alla terapia estrogenica, compreso il tromboembolismo venoso.
Il bazedoxifene viene metabolizzato da enzimi uridin difosfato glucuronosiltransferasici (UGT) nel tratto intestinale e nel fegato; gli induttori dell’UGT (es. rifampicina) potrebbero ridurre le concentrazioni sieriche di bazedoxifene, con possibile aumento del rischio di iperplasia endometriale¹⁰.

Dosaggio
La dose raccomandata di Duavive® è di una singola compressa orale (0,45 mg di estrogeni coniugati e 20 mg di bazedoxifene), una volta al giorno a prescindere dai pasti.
Il trattamento dei sintomi menopausali deve avere la più breve durata possibile.

Costi
Il costo di un trattamento di 28 giorni con l’associazione EC/bazedoxifene 0,45mg/20mg (Duavive®) è di 32,20€, rispetto ai 18,61€ con raloxifene 60mg (Evista®). Non risultano più in commercio farmaci con combinazioni fisse EC/MPA¹².