IL PUNTO SU

Il periodo coperto da questo mini-dossier va dall’ottobre del 2013 all’ottobre 2016. Ha come oggetto una storia che si è svolta soprattutto in Inghilterra, ma che, per i temi trattati, gli autori/attori coinvolti, le riviste che ne sono state le protagoniste più che autorevoli (British Medical Journal e Lancet), ha una rilevanza assolutamente generale.
I dettagli della storia sono ritrovabili nelle referenze citate in ordine cronologico nella prima parte della bibliografia^1-12.

I dati essenziali
La pubblicazione che ha dato origine alla lunga (e forse non finita?) controversia sul rapporto beneficio-rischio delle statine, soprattutto per quanto riguarda la loro prescrizione generalizzata e cronica anche nei pazienti senza una positività per eventi cardio-cerebrovascolari pregressi (pazienti a basso rischio, prevenzione primaria) è dell’ottobre del 2013¹. Sulla base soprattutto di dati riconducibili a studi osservazionali, si propone un profilo di sicurezza delle statine sostanzialmente diverso da quello documentato nelle diverse metanalisi degli studi randomizzati. Una frequenza stimata di effetti indesiderati a diverso grado di gravità fino al 20% dei pazienti esposti all’uso cronico di statine viene giudicata eccessiva per giustificarne l’uso soprattutto in prevenzione primaria, e a prescindere dai livelli più o meno seriamente elevati di colesterolo LDL.
Facendo seguito al clamore mediatico seguito a questa pubblicazione, ed alle reazioni dell’ambiente cardiologico e regolatorio che contestava l’affidabilità dei dati derivati da studi non controllati, l’editore del BMJ riconosce che il lavoro (pur passato dal processo dei referee) era metodologicamente viziato, e che il problema deve essere rivisto attraverso la sottomissione del problema ad un gruppo di esperti indipendenti².
La posizione del NICE che conferma le sue indicazioni di prescrizione allargata, secondo i risultati delle metanalisi degli studi randomizzati, porta tuttavia a due pubblicazioni critiche^3,4, cui segue una puntualizzazione estremamente accurata degli errori che hanno portato alla stima di eccessi di effetti indesiderati (oltre che ad una seconda ondata di pubblicazioni allarmate sui mass-media nel marzo 2014)⁵. Si mette in evidenza soprattutto il grave rischio di salute pubblica che può derivare da una diminuita
prescrizione e/o compliance con un trattamento che è sicuramente associato ad una riduzione di eventi cardio-cerebrovascolari fatali e non fatali.
Il titolo di una nota editoriale firmata da un indiscusso leader della cardiologia mondiale, autore di un ultimo studio sulla rosuvastatina (HOPE-3) in perfetta linea con le metanalisi precedenti, riassume meglio di qualsiasi commento quali sono i timori e le implicazioni⁶, sottolineando l’importanza di porsi domande, al di là delle evidenze, sul problema critico del loro passaggio dai giornali scientifici all’opinione pubblica, e della difficile interazione, in termini di fiducia ed appropriatezza, tra medici e pazienti. Il tema è ripreso, in un’altra nota considerabile come molto autorevole al di là della rubrica che lo ospita, dell’editore di Lancet⁹, che accompagna una review “definitiva” del problema che ha come autori praticamente tutti coloro che lungo più di venti anni hanno pubblicato i grandi trial controllati sulle statine in prevenzione primaria e secondaria⁷.
La lettura di quest’ultimo articolo è certamente molto istruttiva, e costituisce un vero e proprio manuale anche metodologico sul rapporto tra studi clinici randomizzati e studi osservazionali, e sulle utilizzazioni dei dati disponibili per una stima affidabile non solo dei benefici assoluti e relativi sul medio-lungo periodo, ma anche dei livelli reali di rischio. La sua lunghezza (30 pag. di Lancet) è d’altra parte tale da prevederne una lettura non allargata. Se ne riportano qui sia il "summary" originale (Riquadro 1), che due delle figure chiave che riassumono tutte le informazioni essenziali per sostenere la tesi principale degli autori: i benefici delle statine si esprimono con la stessa intensità percentuale attraverso le indicazioni per prevenzione primaria e secondaria, pur evidentemente comportando benefici assoluti diversi, in funzione dei differenti profili di rischio di eventi cardio-cerebro-vascolari lungo 5-10 anni (Figura 1 e Figura 2).
L’editore del BMJ interviene nuovamente nel dibattito riconoscendo l’importanza di arrivare ad un giudizio “indipendente”, motivando il perché questa valutazione già invocata non era stata ancora condotta⁸.
Questo punto di vista è dibattuto-sostenuto da un altro autore-chiave nella letteratura scientifica più accreditata (è ospite fisso di Circulation), soprattutto per quanto riguarda la utilizzabilità per obiettivi di salute pubblica di database amministrativi-descrittivi in tutto il settore cardiovascolare soprattutto per gli USA¹⁰.
Due indagini condotte nel frattempo per esplorare l’impatto dei picchi di pubblicizzazione mediatica dei problemi di sicurezza delle statine, documentano l’entità e la qualità dell’impatto stesso, sia sui pazienti che sulle comunità dei prescrittori, a livello di cardiologi e di GPs^11,12. I loro risultati principali sono riportati nel Riquadro 2.

1. Non ci sono dubbi sul fatto che il ruolo delle “statine” costituisca uno dei capitoli più estesamente studiati e documentati in stretta coerenza con la logica oggi universalmente considerata uno dei pilastri del sapere-agire sanitario: la riproduzione coerente di risultati che documentano, con trial clinici randomizzati ben condotti il profilo di efficacia e sicurezza di un farmaco e/o di un intervento, coincide con una indicazione precisa sui criteri di uso di quanto è stato studiato. I dati del Riquadro 1 riassumono in questo senso perfettamente le raccomandazioni oggi prevalenti.

2. L’elemento profondamente e sorprendentemente nuovo che emerge in questo caso è la polarizzazione delle posizioni di due giornali scientifici (tradizionalmente molto vicini tra loro per posizioni culturali, specie in questo campo), che lungo tre anni non riescono a trovare (anzi: in un certo senso accentuano) una divergenza di punti di vista. Con reciproche esagerazioni; altrettanto curiose: da una parte ci sono le percentuali mal qualificate (e tardivamente riconosciute) di effetti indesiderati, dall’altra una insistenza su stime di danno, per eccesso di morti/eventi, estrapolate a partire da dati di sospensione di trattamento sul breve periodo che risultano da indagini condotte ad hoc, su campioni limitati e sostanzialmente tranquillizzanti: le percentuali di non-compliance – non ben definita tra l’altro nei tempi e nella percezione – sono di fatto inferiori a quelle ritrovabili un po’ in tutti i paesi e contesti sanitari, per tutti i trattamenti cronici cardiovascolari, sia in indagini di mercato, che in valutazioni con database fortemente rappresentativi di popolazioni molto estese.

3. Un’altra nota è inevitabile per sottolineare uno degli aspetti più sorprendenti (spiacevoli? rivelatori? prodotto delle banali “ripicche” di cui tutti/e noi siamo protagonisti in un litigio che mette in discussione le identità di “fonte di riferimento informative”?) della storia che qui ci interessa. Il contesto del caso statine (al di là di quello strettamente inglese dei fatti sopra riportati) è infatti quello più grande e critico a cui si deve far riferimento: quello della indipendenza di chi produce i dati e li pubblica; della sempre più facile disponibilità alla condivisione dei dati tra diverse fonti; del rischio ricorrente di non pubblicazione dei dati sugli aspetti di sicurezza.
La letteratura, cronologicamente parallela a quella delle statine, cui si rimanda^13-17 è solo una minima parte di quanto pubblicato su un’area di indubbio interesse generale. Le preoccupazioni scandalizzate di chi evoca scenari di diritto violato alla vita, che provoca vittime “stimate” più drammatiche di una guerra civile^6,9, sono ridimensionate, anche perché un aumento di credibilità non è certo garantito da un autore¹⁰ che è un “concorrente” transatlantico nell’area degli studi osservazionali.
Forse il commento più sobrio e pertinente (più preoccupante per la salute pubblica? o più realistico perché ricorda le tante strategie e culture che determinano, in modo complesso e non lineare, i comportamenti sanitari e di stili di vita?) è quello che deriva da una lettura un poco più allargata della produzione scientifica che riguarda sempre il cardiovascolare, ma ampliando i punti di vista^18-28. Sono le tante variabili che determinano la comprensione e la direzione di ciò che – nella sanità e nella società – ha di fatto un peso nell’assicurare o condizionare, la [non]fruizione-attribuibilità del diritto all'autonomia del vivere, anche solo limitandoci al campo (tanto grande, ma in fondo ristretto), della prevenzione, prognosi, riabilitazione, educazione, organizzazione, policies dei problemi cardiovascolari. Le citazioni (bastano i titoli a farne suggerire l’eventuale interesse) sono anche qui puramente esemplificative: come le precedenti sono state scelte con l’unico criterio di rappresentare argomenti-evidenze-dibattiti-punti di vista pubblicati in parallelo agli ultimi articoli citati per il “caso” statine, su riviste di pari autorevolezza.
L’argomento non è certo nuovo per i lettori di IsF, in quanto rappresenta uno dei fili conduttori del giornale: informare, in modo trasparente, su tutto: essere, sempre, direttamente responsabili di decisioni documentate ma ragionevolmente disincantate. Tanto per un ultimo richiamo alle statine: è certo – evidente – che un loro beneficio (v. Riquadro 1; Figura 1) è visibile anche negli anziani, e in presenza di co-morbidità: ma si è proprio sicuri che ha senso applicare ai “grandi” anziani (chi sono?) – e tanto più quanto sono più fragili – il rigore “predittivo sui 10 anni”, prescindendo dalle tante domande-evidenti ricordate nelle precedenti citazioni^18-28?

4. Un ultimo mini-blocco di citazioni: più brevi: si potrebbero persino leggere: sono informative al di là delle statine e del cardiovascolare: fanno entrare ancor più direttamente in campo l’economia, l’equità, le norme sociali, e la loro difficile, controversa, necessaria, dimenticata interazione con gli orizzonti così affascinanti e così esposti ai miraggi della “precision medicine”^29-32. Il commento più efficace ai tanti messaggi di questa lunga storia è proprio nel “fare-memoria” che la storia “scientifica” dei problemi medici è strettamente intrecciata con quella della società. L’ascolto, attento, del contributo, formulato dall’interno e dal quotidiano, molto informato, molto controverso, della medicina generale è particolarmente importante (Tombesi pag. 30).

5. Una “dimenticanza”, da segnalare, nel caso delle statine. Significativa, ma clandestina lungo tutto un percorso che parla di “eccessi” di eventi evitabili e di responsabilità. Il “carico” di morbi-mortalità cardio-cerebrovascolare là dove non ci sono neppure risorse per misurarlo è una assenza “evidente”, anche se osservazionale. Anche qui le citazioni per documentare quanto accuratamente è noto, descritto, riconosciuto, confermato, accettato per la situazione dei Sud del mondo, sarebbero tante. La “trasferibilità” dei messaggi sulle statine pone certamente più problemi dei “picchi” mediatici nel contesto della Brexit.