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60 compresse a rilascio prolungato da 8 mg |
€ 43,00
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Classe C del PTN
Indicazioni registrate: Profilassi e trattamento a lungo termine dell’angina pectoris.
Proprietà farmacologiche
La molsidomina, registrata dall’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), non è in realtà un nuovo farmaco perché fa la sua ricomparsa in commercio dopo alcuni anni di sospensione.
Si tratta di un profarmaco con un meccanismo d’azione assimilabile a quello dei nitroderivati. A livello epatico, viene infatti metabolizzato in SIN-1 (linsidomina) e successivamente in SIN-1A (N-nitroso-Nmorfolinoamino-acetonitrile), il quale rilascia NO (ossido di azoto) che attiva la guanilato-ciclasi solubile1,2. Il conseguente aumento di cGMP nelle cellule della muscolatura liscia vascolare e nelle piastrine si traduce in un effetto vasodilatatorio e antiaggregante. La dilatazione dei vasi venosi di capacitanza riduce il carico di lavoro del ventricolo sinistro e determina un minor consumo di ossigeno da parte del miocardio.
Dopo somministrazione orale di una compressa da 8 mg a rilascio prolungato, il picco dei livelli ematici viene raggiunto dopo 1-2 ore2 ed è pari a 33 ng/ml1. Dodici ore dopo l’assunzione, la concentrazione plasmatica è di 5 ng/ml, valore corrispondente al livello minimo di efficacia1. L’emivita plasmatica della molsidomina non trasformata è di 2-4 ore, quella della linsidomina è di 2 ore2. Il legame con le proteine plasmatiche è molto basso (3-11%)2. L’eliminazione del farmaco e dei suoi metaboliti è prevalentemente renale (90%). Nei pazienti con insufficienza renale, possono rendersi necessari una diminuzione del dosaggio o un allungamento dei tempi di somministrazione. Nei pazienti con insufficienza epatica, si ha un allungamento della emivita della molsidomina e del metabolita attivo SIN-1 e una riduzione della clearance della molsidomina3.
Efficacia clinica
Quattro studi controllati, randomizzati, crossover, in doppio cieco, hanno valutato la durata d’azione e gli effetti emodinamici acuti della molsidomina orale retard in pazienti con angina stabile4-7.
Nel primo, condotto su 50 pazienti con cardiopatia ischemica, l’effetto antianginoso del farmaco si è protratto sino a 10 ore dopo la somministrazione di una compressa da 8 mg a rilascio ritardato4.
Il secondo studio, della durata di 6 settimane, ha confrontato la molsidomina a lento rilascio (8 mg 2 volte al giorno) con la molsidomina a cessione immediata (4 mg 3 volte al giorno) e col placebo in 90 pazienti4. Entrambe le formulazioni di molsidomina si sono dimostrate superiori al placebo nel miglioramento della capacità di esercizio così come nella riduzione della frequenza degli attacchi di angina e nell’assunzione di nitroglicerina sublinguale al bisogno.
Il terzo studio, realizzato su 16 pazienti con documentata coronaropatia, ha confrontato la triplice somministrazione giornaliera di molsidomina a lento rilascio (8 mg) con la monosomministrazione di isosorbide dinitrato anch’essa a rilascio prolungato (120 mg)6. Dopo 2 e 8 ore, la risposta ischemica all’ECG dopo test ergometrico è risultata più marcata con l’isosorbide dinitrato (riduzione del sottoslivellamento del tratto ST rispettivamente 82% e 64%% vs. 68% e 9%); dopo 12 ore, l’effetto antianginoso si è invertito (riduzione ST 13% con isosorbide vs. 38% con molsidomina). Per nessuno dei due farmaci è stato possibile dimostrare una copertura terapeutica per l’intero arco delle 24 ore6.
Nell’ultimo studio, 533 pazienti sono stati trattati con una delle due formulazioni a cessione ritardata, da 16 mg (1 volta/die) e da 8 mg (2 volte/die), o con placebo7. Sia in acuto che dopo 2 settimane di trattamento, la preparazione retard da 16 mg in monosomministrazione giornaliera ha migliorato la capacità di esercizio fisico del 13-15% rispetto al placebo dimostrandosi “non inferiore” alla preparazione da 8 mg somministrata 2 volte al giorno; nessuna differenza significativa tra le due preparazioni è emersa nella frequenza degli attacchi di angina e nell’assunzione di nitroderivati.
Restenosi
In uno studio, 700 pazienti con angina stabile, candidati ad un’angioplastica percutanea transluminale, sono stati randomizzati a molsidomina orale, 4 mg 3 volte al giorno (preceduta da una infusione di linsidomina) o a diltiazem (60 mg 3 volte al giorno)8. Il trattamento iniziato prima dell’intervento, è proseguito sino a 12-24 ore prima dell’angiografia di controllo prevista a distanza di 6 mesi. Tra i due farmaci non sono emerse differenze significative sia nel diametro del lume coronarico valutato tramite angiografia (misura di esito primaria) che nell’incidenza di restenosi (38% vs. 46%) e di eventi clinici maggiori (morte, infarto miocardico non fatale e rivascolarizzazione coronarica; 32,2% vs. 32,4%)8.
In un altro studio controllato, randomizzato, in doppio cieco, condotto su 166 pazienti sottoposti ad intervento di angioplastica, pur migliorando i sintomi anginosi a 6 mesi, la moslidomina (8 mg per 3/die) non ha ridotto in misura significativa l’incidenza di restenosi coronarica (riduzione del lume >50%) rispetto al placebo (25,6% vs. 29,9%)9.
Effetti indesiderati
Il principale evento avverso della molsidomina è la cefalea1. Su 320 pazienti con angina stabile trattati con molsidomina retard (16 mg una volta/die) in monoterapia o come terapia aggiuntiva, 293 hanno completato un anno di trattamento. Di questi, uno su undici ha lamentato la comparsa di un effetto indesiderato, in più dell’80% dei casi rappresentato dalla cefalea, responsabile della sospensione del farmaco in un quarto dei pazienti coinvolti10. Durante il trattamento può verificarsi un abbassamento della pressione arteriosa1. In alcuni casi si sono riscontrati ipotensione ortostatica, vertigini, disturbi gastroenterici, nausea e reazioni allergiche1.
Ad oggi non è possibile stabilire se la molsidomina, come fonte diretta di NO, sia esente dal fenomeno della tolleranza: i dati di utilizzo sul lungo periodo si riferiscono a condizioni non controllate, in aperto, e riguardano pochi pazienti.
Gravidanza
Mancano informazioni sulla sicurezza d’impiego in gravidanza e durante l’allattamento al seno.
Interazioni
Secondo la scheda tecnica, non esistono interazioni tra molsidomina e beta-bloccanti, calcio-antagonisti, anticoagulanti1. In considerazione del meccanismo d’azione e degli effetti additivi, viene, invece, sconsigliata la somministrazione contemporanea di nitrati e controindicato l’uso di sildenafil (ne potenzia gli effetti ipotensivi)1.
Dosaggio: La posologia va adattata alla severità della malattia. Generalmente consiste in 1 compressa 2 volte al giorno.
Costi
Il trattamento con molsidomina (8 mg per 2/die) ha un costo mensile di 43 euro (a carico del paziente). Un analogo trattamento con amlodipina (es. Norvasc, 5-10 mg/die) ha un costo di 9-15 euro; con propranololo (Inderal a rilascio prolungato, 80-160 mg/die) 6-12 euro; con isosorbide dinitrato (es. Diniket a rilascio prolungato, 40-80 mg/die) 3,5-7 euro, tutti a carico del SSN.
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Bibliografia
1. Corvalgan. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.
2. Rosenkranz B et al. Clinical pharmacokinetics of molsidomine. Clinical Pharmacokinet 1996; 30:372-80.
3. Spreaux-Varoquax O et al. Pharmacokinetics of molsidomine and its metabolite active, linsidomine, in patients with liver cirrhosis. Br J Clin Pharmacol 1991; 32:399-401.
4. Messin R et al. Acute and chronic effect of molsidomine extended release on exercise capacity in patients with stable angina, a double-blind cross over clinical trial versus placebo. J Cardiovasc Pharmacol 1995; 25:558-63.
5. Messin R et al. Short- and long-term effects of molsidomine retard and molsidomine nonretard on exercise capacity and clinical status in patients with stable angina: a multicenter randomized double-blind crossover placebo-controlled trial. J Cardiovasc Pharmacol 1998; 31:271-6.
6. Lehman G et al. Clinical comparison of antiischemic efficacy of isosorbide dinitrate and molsidomine. J Cardiovasc Pharmacol 1998; 31:25-30.
7. Messin R et al. Efficacy and safety of once- and twice-daily formulations of molsidomine in patients with stable angina pectoris: double-blind and open-label studies. Adv Ther 2006; 23:107-30.
8. Lablanche JM et al. Effect of the direct nitric oxide donors linsidomine and molsidomine on angiographic restenosis after coronary balloon angioplasty: the ACCORD study. Circulation 1997; 95:83-9.
9. Wöhrle J et al. No effect of highly dosed nitric oxide donor molsidomine on the angiographic restenosis rate after percutaneous coronary angioplasty: a randomized, placebo controlled, double-blind trial. Can J Cardiol 2003; 19:495-500.
10. Messin R et al. Tolerability to 1-year treatment once-daily molsidomina in patients with stable angina. Adv Ther 2006; 23:601-14.
Data di redazione 06/2009