DALLA MEDICINA GENERALE

Nei paesi occidentali la diarrea acuta infettiva continua a rappresentare un problema rilevante per la pratica ambulatoriale. 
I batteri più frequentemente implicati nella diarrea acuta sono Campylobacter spp, Salmonella spp, Shigella spp, Yersinia enterocolitica, ceppi di E. coli patogeni o ceppi di Clostridium difficile produttori di tossina. 
L'impiego di sostanze antimicrobiche nella terapia della diarrea acuta, tranne che nella amebiasi, nel tifo, nella shigellosi e nella colite da Clostridium difficile, continua ad essere controverso. 
Il Bollettino si è già occupato della terapia antibiotica delle Salmonellosi minori¹. 
Poiché però il medico è spesso chiamato ad una decisione terapeutica prima che siano disponibili i dati della coprocoltura, riteniamo utile riaffrontare l'argomento per valutare se vi possano essere dei criteri che permettano una decisione ragionata sulla utilità o meno di un trattamento antibiotico empirico ambulatoriale nella diarrea acuta di verosimile origine batterica. 
Un approccio razionale al problema richiede che siano considerati alcuni elementi essenziali quali:

Anamnesi alimentare, farmacologica e valutazione epidemiologica 
Quasi tutti i casi di diarrea infettiva vengono acquisiti attraverso l'ingestione di cibi o bevande contaminate. Come è noto, uova e derivati, crudi o non sufficientemente cotti, carne cruda e frutti di mare sono alimenti frequentemente in causa nelle infezioni sporadiche o epidemiche da Salmonella; il consumo di carne di pollo poco cotta, di latte non pastorizzato o il possesso di animali da compagnia che fungano da serbatoio sono frequentemente riportati nelle infezioni da Campylobacter. 
La disponibilità di questi dati anamnestici rende possibile avere, anche prima della coprocoltura, un orientamento circa una eventuale eziologia batterica. In questo caso, qualora vi siano elementi di gravità e soprattutto in soggetti a rischio di complicanze, può essere giustificato il trattamento antibiotico empirico associato alla reidratazione. 
Una recente ospedalizzazione o l'uso di antibiotici nell'ultimo mese devono far pensare alla possibilità di una infezione da Clostridium difficile; in questo caso, un trattamento antibatterico empirico potrebbe addirittura peggiorare il quadro; è invece necessario sospendere gli antibiotici in corso ed avviare la ricerca specifica della tossina nelle feci. 

Età del paziente ed eventuali copatologie 
I bambini molto piccoli o gli anziani sono tradizionalmente considerati pazienti a rischio per le conseguenze della disidratazione o per la comparsa di batteriemia. 
Nei bambini di età inferiore ad un anno con gastroenterite da Salmonella il rischio di batteriemia si aggira attorno al 10% ed è del 40-80% negli adulti gravemente immunocompromessi. 
Anche la gastroenterite da Campylobacter può, seppur più raramente (circa 1% dei casi), complicarsi con batteriemia. 
Uno stato di immunodepressione o la presenza di gravi copatologie costituiscono l'indicazione principale al trattamento antibiotico empirico della diarrea grave (Tabella 1). 
 

Tabella 1. Situazioni cliniche in cui può essere preso in considerazione un trattamento antibiotico empirico della diarrea grave
Età estreme della vita
Diabete mal controllato
Trattamento con farmaci che riducono l'acidità gastrica (anti H2, inibitori di pompa)
Leucemie , linfomi, neoplasie
Cirrosi
Immunodepressione (Aids, pazienti in terapia steroidea sistemica, pazienti che hanno subito un trapianto, splenectomizzati, con anemie emolitiche)
Anomalie cardiovascolari (protesi valvolari, protesi vascolari, aneurismi, valvulopatie)

Gravità del quadro e possibilità reale dell'antibiotico di ridurre la durata dei sintomi 
Nella maggioranza dei casi, la sindrome gastrointestinale è di lieve entità (poche scariche, assenza di febbre) e di breve durata; in alcuni pazienti, tuttavia, la febbre alta, il vomito, l'intenso dolore addominale, la frequenza delle scariche (più di 5-6 evacuazioni/die), la presenza di sangue nelle feci e la disidratazione configuranoun quadro clinico più grave che può far prendere in considerazione il trattamento antibiotico empirico. 
Benché i sintomi suddetti tendano ad essere più frequenti nei pazienti con diarrea infettiva, nessuno di essi è di per sé predittivo di infezione batterica. E' tuttavia lecito aspettarsi un effetto terapeutico significativo dall'uso empirico di antibiotici in termini di riduzione della durata dei sintomi (non superiore comunque a un giorno, un giorno e mezzo) nei pazienti clinicamente più compromessi ed in quelli che, a posteriori, risulteranno avere la coprocoltura positiva^2,3. La precocità di inizio del trattamento antibiotico è un altro fattore decisivo per ottenere un significativo beneficio clinico. Nello studio citato in precedenza², la terapia antibiotica empirica nei pazienti che a posteriori avrebbero mostrato una positività coprocolturale è risultata clinicamente efficace solo se iniziata entro 2 giorni dall'esordio dei sintomi. 

Possibilità reale dell'antibiotico di ridurre le complicanze intestinali o extraintestinali 
La diarrea infettiva è abitualmente un evento benigno e limitato al tratto gastrointestinale. A volte però Salmonellao, più raramente, Campylobacter possono invadere il torrente circolatorio ed essere all'origine di localizzazioni settiche secondarie. 
Non c'è dubbio che le batteriemie da Salmonella o da Campylobacter sono eventi gravi e potenzialmente mortali. E' possibile che un trattamento antibiotico empirico precoce nei pazienti ad alto rischio possa prevenirle (evitando così la morbi-mortalità associata alla batteriemia) ma questa ipotesi non è mai stata formalmente testata; d'altra parte la sostanziale rarità dell'evento batteriemia, richiederebbe uno studio di enormi proporzioni (contro placebo?, stratificando i pazienti per fattori di rischio?) per verificare il reale ruolo del trattamento antibiotico empirico della diarrea. Per il momento, dobbiamo accontentarci della desolante certezza che è necessario trattare empiricamente un enorme numero di pazienti con diarrea da causa sconosciuta per prevenire un numero imprecisato di batteriemie da Salmonella o Campylobacter. Occorre però anche ricordare che circa il 25% dei pazienti ospedalizzati con batteriemia da Salmonella non-typhi non ha storia di diarrea a domicilio a testimoniare come per alcuni ceppi particolarmente virulenti o invasivi di Salmonella il passaggio in circolo avvenga prima della comparsa dei sintomi intestinali e quindi prima di un eventuale intervento farmacologico. 
Benché la positività della coprocoltura per Salmonella possa persistere per molte settimane dopo un episodio acuto, meno dell'1% dei pazienti diventa un vero portatore. Il trattamento antibiotico con cotrimossazolo o chinolonici delle infezioni accertate da Salmonella non riduce la possibilità dello sviluppo dello stato di portatore (vi sono anzi dati secondo cui questo verrebbe favorito). Non vi sono studi che abbiano affrontato il problema della permanenza dello stato di portatore dopo trattamento empirico di una diarrea da causa sconosciuta. 

Quali antibiotici usare? 
Storicamente il cotrimossazolo è stato utilizzato per il trattamento empirico delle diarree gravi di presunta origine infettiva. Purtroppo il diffondersi delle resistenze, la mancanza di attività verso Campylobacter, il rischio di effetti indesiderati e la mancanza in letteratura di dati sicuri di efficacia nella terapia empirica della diarrea nei paesi sviluppati, gli hanno tolto il ruolo di farmaco di prima scelta per questa indicazione nell'adulto. Il farmaco costituisce tuttavia ancora un'ottima scelta nel terapia empirica nel bambino, nella terapia empirica della diarrea del viaggiatore e, in ragione del minor costo, nella Salmonellosi microbiologicamente accertata, una volta ottenuti i dati di sensibilità. 
Negli ultimi anni i chinolonici si sono affermati quali farmaci di scelta nel trattamento della diarrea acuta grave nei paesi sviluppati. 
In diversi studi^4,5, l'uso empirico dei chinolonici è stato in grado ridurre di 24-36 ore la durata dei sintomi nelle gastroenteriti gravi di origine indeterminata. 
Non vi sono elementi per preferire un chinolonico rispetto ad un altro anche se norfloxacina e ciprofloxacina sono state le molecole più utilizzate negli studi clinici. 
In linea generale nei pazienti a più alto rischio di batteriemia è consigliabile scegliere una molecola ben assorbita dal tratto gastrointestinale. L'attività contro gli anaerobi dei farmaci più recenti potrebbe causare una alterazione più spiccata dell'ecosistema intestinale. 
La durata del trattamento è abitualmente di 3-5 giorni. In assenza di localizzazioni secondarie e a fronte di una buona risposta clinica, prolungare oltre la terapia aumenta inutilmente i costi ed il rischio di effetti indesiderati o di resistenze. 

Effetti indesiderati dell'antibiotico, possibilità di indurre la comparsa di resistenze e valutazione costo-efficacia 
Nel 3-9% dei pazienti trattati compaiono nausea, vomito, dispepsia, cefalea, vertigini, insonnia, confusione mentale e rash cutanei. 
L'abuso di chinolonici nella medicina umana ed il loro utilizzo nella alimentazione animale sono stati messi in relazione alla comparsa di resistenze sia tra i patogeni intestinali che tra altri germi gram negativi. La resistenza ai chinolonici da parte di Campylobacter spp si è diffusa in maniera estremamente preoccupante già apartire dai primi anni '80⁶ e purtroppo cominciano a comparire segnalazioni di una ridotta sensibilità ai chinolonici di ceppi diSalmonella isolati in corso di batteriemie⁷. 
I chinolonici sono farmaci costosi ed il loro costo deve essere raffrontato al limitato beneficio clinico (riduzione dei sintomi di circa 1 giorno) che è lecito aspettarsi dal trattamento empirico della diarrea acuta. 

Conclusioni 
La maggior parte dei pazienti con gastroenterite acuta di origine batterica migliora spontaneamente entro 2 giorni dall'esordio dei sintomi senza che vi sia la necessità di alcun trattamento antibiotico. 
Le soluzioni reidratanti orali¹⁰ ed eventualmente gli antidiarroici (sicuramente utili nella diarrea del viaggiatore ma da usare con cautela nelle infezioni da germi invasivi come Salmonella, Shigella, Campylobacter o Clostridium) restano il cardine della terapia della gastroenterite acuta. 
Il trattamento antibiotico empirico della diarrea acuta può essere efficace, se iniziato precocemente, nei pazienti con manifestazioni cliniche più gravi e, forse, nei pazienti più a rischio di complicanze da batteriemia. 
Il trattamento antibatterico non è giustificato nelle forme lievi perché inutilmente costoso e in grado di indurre la comparsa di resistenze. 
Gli antibiotici non riducono, o forse aumentano, il rischio di sviluppare lo stato di portatore di Salmonella. 
I risultati decisamente favorevoli che si ottengono con il trattamento antibiotico empirico della diarrea del viaggiatore non possono automaticamente essere trasposti al trattamento della diarrea acuta nei paesi occidentali in relazione alla diversità degli agenti patogeni in causa. 

Bibliografia 
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Informazioni sui farmaci Anno 2000 n. 4