BUSSOLA

Classe A del PTN.

Indicazioni registrate:Trattamento del dolore neuropatico periferico negli adulti. Terapia aggiuntiva negli adulti con attacchi epilettici parziali in presenza o in assenza di generalizzazione secondaria. Trattamento del disturbo d'ansia generalizzata negli adulti.

Proprietà farmacologiche
Il pregabalin è un analogo dell'acido gamma-aminobutirrico (GABA), il principale neurotrasmettitore cerebrale con funzione inibitoria. Il farmaco, che ha una struttura simile alla gabapentina, si lega alla subunità alfa₂-delta dei canali del calcio voltaggio-dipendenti del sistema nervoso centrale riducendo la depolarizzazione indotta dall'entrata del calcio nelle cellule con conseguente modulazione nel rilascio di neurotrasmettitori quali glutammato, noradrenalina e sostanza P¹.
Somministrato per via orale, il pregabalin viene assorbito rapidamente; le concentrazioni di picco vengono raggiunte entro 1 ora¹. La biodisponibilità è intorno al 90%. Dopo somministrazioni ripetute, lo steady-state viene raggiunto entro 24-48 ore. Il cibo rallenta la velocità di assorbimento, ma non riduce la quota di farmaco assorbito. Il pregabalin non si lega alle proteine plasmatiche e viene eliminato pressoché totalmente (98%) immodificato con le urine. Nei pazienti con ridotta funzionalità renale (clearance della creatinina inferiore a 60ml/min) è necessario ridurre la posologia giornaliera². L'emivita plasmatica è di circa 6,3 ore¹.

Efficacia clinica

Dolore neuropatico
Nel trattamento del dolore neuropatico sono stati pubblicati 4 studi clinici, controllati, randomizzati, in doppio cieco: 2 nella nevralgia post-erpetica, 2 nella neuropatia diabetica^3-6. Tutti gli studi, durati 8 settimane, hanno confrontato pregabalin con placebo, valutando l'efficacia analgesica su una scala numerica Likert da 0 (assenza di dolore) a 10 (dolore massimo) dopo una settimana di trattamento.
Nel primo studio, condotto su 173 pazienti, la riduzione del dolore prodotta dal pregabalin (600 mg/die) è stata di circa 1,6 punti rispetto al placebo³. La stessa differenza di 1,6 punti a favore del pregabalin, al dosaggio di 300 mg al giorno, è emersa anche nel secondo studio effettuato su 238 pazienti con nevralgia post-erpetica⁴. Le percentuali dei pazienti che hanno ottenuto un miglioramento del 50% nella scala del dolore sono state 50% contro 20% con placebo nel primo trial³ e 28% contro 10% nel secondo⁴.
Gli studi realizzati nei diabetici con neuropatia periferica (n = 484) hanno rilevato una differenza nel controllo del dolore di circa 1,5 punti il primo studio (pregabalin 300 mg/die)⁵, di 1,3 (pregabalin 300 mg/die) e 1,5 punti (pregabalin 600 mg/die) il secondo⁶. Nello studio più numeroso (n=338), le percentuali di responder (pazienti con una attenuazione del dolore 50%) sono state 46% con 300 mg/die, 48% con 600 mg/die e 18% con placebo⁶. In uno studio condotto in pazienti con neuropatia diabetica, presentato all'EMEA, che prevedeva un gruppo di controllo attivo trattato con amitriptilina (75 mg/die), il pregabalin, al dosaggio di 600 mg al giorno, diversamente dall'amitriptilina, non si è dimostrato più efficace del placebo⁷. Dagli studi sono stati esclusi tutti i pazienti che non avevano risposto ad un precedente trattamento con gabapentina a dosi 1.200 mg al giorno. Questo fatto può aver prodotto una sovrastima della efficacia del pregabalin, limitando la trasferibilità dei risultati nella pratica clinica.

Epilessia
Il pregabalin è stato valutato nel trattamento dell'epilessia parziale in tre studi controllati verso placebo, randomizzati, in doppio cieco, della durata di 12 settimane ciascuno, realizzati su un totale di 1.052 pazienti adulti non responsivi ad almeno due (73%) o tre antiepilettici (23%)^8-10. In uno studio, al trattamento in corso è stato aggiunto il pregabalin a dosi variabili da 50, 150, 300 e 600 mg al giorno, in due somministrazioni, senza un periodo di titolazione del dosaggio⁸. Negli altri due studi, dopo una settimana di titolazione del dosaggio, sono stati utilizzati 150 e 600 mg al giorno, in 3 somministrazioni⁹, e 600 mg/die in 2 somministrazioni¹⁰. L'analisi combinata dei 3 studi indica che, al dosaggio di 150, 300 e 600 mg al giorno, il pregabalin è superiore al placebo nel ridurre la frequenza delle crisi con una chiara correlazione di dose-risposta: con 600 mg/die, in 1 paziente su 2 si è dimezzata la frequenza degli attacchi epilettici¹¹. Al dosaggio efficace (150-600 mg/die), nel corso di 4 settimane, il 3-17% dei pazienti è rimasto libero da crisi¹¹.

Effetti indesiderati
Negli oltre 8.000 pazienti trattati con pregabalin, gli effetti indesiderati più frequenti sono stati i giramenti di testa (29%) e la sonnolenza (23%), che hanno comportato un aumento di lesioni accidentali (cadute)⁷. Altri eventi avversi che hanno avuto una incidenza statisticamente superiore al placebo sono stati xerostomia (9%), spossatezza (7%), offuscamento della vista e diplopia (6%), edemi periferici (6%, soprattutto nei pazienti anziani con neuropatia periferica), disturbi dell'attenzione (6%), aumento di peso (6%), stitichezza (5%), atassia (5%), incoordinazione motoria (4%), euforia (4%), amnesia (3%), confusione (3%) e tremori (2%)⁷.
Nei topi è stata osservata una aumentata incidenza di emangiosarcoma con esposizioni a dosi più elevate di quelle impiegate nell'uomo, legato ad attivazione piastrinica e ad un'associata proliferazione di cellule endoteliali¹². Queste alterazioni piastriniche non sono state riscontrate nell'uomo dopo trattamenti a lungo termine (2-3 anni).
Nei 3.500 pazienti sottoposti ad esame specifico, vi sono stati 6 casi di restringimento del campo visivo di origine sconosciuta⁷.

Gravidanza e allattamento
Mancano dati adeguati sull'uso del pregabalin in donne in gravidanza¹². Studi condotti sull'animale hanno dimostrato tossicità riproduttiva; non è noto il potenziale rischio per l'uomo. Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo di contraccezione efficace¹².

Interazioni
Come la gabapentina, il pregabalin viene eliminato immodificato con le urine. L'assenza di metabolizzazione epatica elimina una delle principali cause di interazioni di tipo farmacocinetico. Ad oggi non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti con altri antiepilettici¹².

Avvertenze
Nella scheda tecnica del farmaco si raccomanda di sospendere il trattamento in modo graduale nell'arco di almeno una settimana¹².

Dosaggio: Varia da 150 a 600 mg al giorno, suddiviso in due o tre somministrazioni.

Costi
Un mese di trattamento con pregabalin, al dosaggio di 300 e 600 mg al giorno, ha un costo di 99 e 149 euro. Un analogo trattamento con gabapentina (Gabapentin Teva, 1.800-2.400 mg/die) ha un costo di 82 e 92 euro; con amitriptilina (Laroxyl, 75 mg/die) di 15 euro.
 

Bibliografia
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7. EMEA- Committee for Medicinal Products for Human Use "European Public Assessment Report ­ Lyrica- Scientific Discussion" 16/12/2004.
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12. Lyrica. Riassunto delle caratteristiche del prodotto. 06/07/2004.