IL PUNTO SU

Introduzione
La riorganizzazione dei medicinali nelle tre fasce di rimborsabilità in base a criteri di efficacia, tollerabilità e costo, avvenuta a partire dal 1994, ha avuto il merito di riproporre con forza una valutazione critica, basata su dati della letteratura scientifica, dei farmaci che vengono prescritti in Italia^1,2. Tale atteggiamento critico ha coinvolto, e continua a coinvolgere, anche gli psicofarmaci, oggetto di attenzione non solo per quanto riguarda la rimborsabilità, ma anche per quanto riguarda le indicazioni all'uso terapeutico, regolamentate nel corso degli ultimi anni da alcune Note, come per esempio la Nota 80 sugli antidepressivi.³ 
Escluse le benzodiazepine, la cui collocazione in classe C ha basi storiche, ad eccezione di alcune molecole indicate nel trattamento dell'epilessia, antidepressivi e antipsicotici sono le classi di farmaci che meritano attenzione in ambito di medicina generale, la prima per la frequenza di utilizzo^4,5, la seconda per l'importanza di una corretta gestione dei pazienti in trattamento. In quest'ottica diviene rilevante una riflessione critica sulle indicazioni delle Note rispetto ai dati provenienti dalla letteratura, con il fine ultimo di promuovere una consapevole presa in carico, nel tempo, dei pazienti che utilizzano questi farmaci. 

 
Nota 80, ovvero quando usare i nuovi antidepressivi
La Nota riapre il dibattito sul profilo di tollerabilità ed efficacia dei nuovi antidepressivi rispetto ai vecchi triciclici e suggerisce di utilizzare gli SSRI e la venlafaxina solamente nei pazienti che non possono assumere i triciclici. La reboxetina, la cui prescrizione non è vincolata da alcuna nota, di fatto, è divenuta farmaco di prima scelta, mentre gli altri nuovi antidepressivi rimangono in fascia C (Tabella 1). 
Gli ultimi dati della letteratura che si riferiscono al confronto tra triciclici e SSRI confermano quanto emerso da una metanalisi pubblicata nel 1995:⁶ ogni 100 pazienti trattati con triciclici circa 34 interrompono il trattamento, mentre ogni 100 pazienti trattati con SSRI circa 31 non completano il trattamento. Questa differenza corrisponde ad un NNT (number needed to treat) di 33 pazienti, ossia alla necessità di dover trattare 33 persone con SSRI per osservare il vantaggio in un paziente. Nessuna differenza emerge in termini di efficacia. Recentemente, ilCanadian Coordinating Office for Health Technology Assessment ha confermato questi dati in una metanalisi che includeva un numero maggiore di studi.⁷ 
Per quanto riguarda nefazodone, reboxetina e venlafaxina, un recente lavoro di revisione della letteratura condotto su di un campione di circa 2000 pazienti ha calcolato stime di interruzione del trattamento attorno al 48% per i triciclici e del 34% per questi nuovi farmaci.⁸ Gli autori hanno ottenuto un NNT di 7-8 pazienti. Questi dati, che pure sembrano incoraggianti, devono tuttavia essere assunti con cautela, sia perché provengono da un piccolo campione di trial (13), sia perché indagano solamente il profilo di tollerabilità di questi farmaci, senza prendere in considerazione l'efficacia antidepressiva. La reboxetina, in particolare, viene indicata dalla ditta produttrice come farmaco di efficacia superiore alla fluoxetina sull'adattamento sociale del paziente. In realtà i dati pubblicati sulla reboxetina sono davvero pochi. Quelli disponibili non indicano una efficacia superiore ai TCA tradizionali nel trattamento a breve termine della depressione, e l'equivalenza dell'effetto è inoltre discutibile, visto il piccolo numero di pazienti arruolati in ogni studio^9,10. 
Un'altra indicazione che sembra emergere con forza dalla letteratura di questi ultimi anni si riferisce alla scarsa rilevanza clinica dei confronti fra gruppi di farmaci: è per esempio difficile pensare che le differenze calcolate tra SSRI e triciclici si possano applicare al confronto singolo tra ogni triciclico ed ogni SSRI. Gli antidepressivi triciclici possono essere classificati in sottoclassi farmacologicamente omogenee. Con questo razionale, una metanalisi ha raggruppato gli antidepressivi in vecchi triciclici (amitriptilina e imipramina), nuovi triciclici (dotiepina, nortriptilina, desipramina, clomipramina e doxepina), ed eterociclici (bupropione, mianserina, trazodone, maprotilina, amineptina e nomifensina).¹¹ Gli SSRI sono risultati migliori in termini di tollerabilità solamente nei confronti dei vecchi triciclici, ma nessuna differenza è emersa dal confronto con i nuovi triciclici e con gli eterociclici, suggerendo quindi (seppure in maniera indiretta) per l'amitriptilina e l'imipramina un profilo di tollerabilità meno favorevole rispetto agli altri triciclici. Questo dato deve evidentemente essere confermato dal confronto diretto, tra amitriptilina e antidepressivi della stessa classe (o imipramina e antidepressivi della stessa classe). In aggiunta, il parametro efficacia dovrebbe pure essere preso in considerazione: non possiamo infatti dare per scontato che tutti i principi attivi siano efficaci allo stesso modo.
Il confronto tra amitriptilina e tutti gli altri antidepressivi ­ triciclici e di nuova generazione ­ è oggetto di una revisione sistematica della letteratura attualmente in corso.¹² Dati preliminari provenienti da circa 190 trial suggeriscono che il numero di pazienti che interrompono il trattamento è simile per l'amitriptilina e gli altri triciclici. In confronto con gli SSRI, l'amitriptilina è risultata meno tollerata in termini di drop-out; tuttavia, quando i drop-out causati dall'amitriptilina vengono inseriti nell'analisi dell'efficacia e considerati come fallimenti terapeutici, gli SSRI non evidenziano alcun vantaggio significativo. 
Anche il confronto tra farmaci appartenenti alla classe degli SSRI è oggetto di attenzione sempre maggiore nella letteratura internazionale. Una metanalisi di 20 studi sperimentali è stata recentemente portata a termine con l'intento di mettere in evidenza differenze che potessero guidare la scelta del farmaco antidepressivo.¹³ La fluoxetina, in confronto agli altri SSRI, ha provocato più frequentemente agitazione. Il citalopram è risultato meno sicuro in overdose, come evidenziato dai 6 casi di suicidio in pazienti che assumevano questo farmaco. Il confronto della sertralina con la fluoxetina, con la fluvoxamina e la paroxetina ha messo in evidenza alcuni vantaggi della sertralina per quanto riguarda i parametri agitazione, perdita di peso, effetti collaterali dermatologici. 
Un'ultima evidenza della letteratura che merita di essere menzionata riguarda il problema della dose di antidepressivo.
Uno dei supposti vantaggi degli SSRI si riferisce infatti alla facilità di somministrazione, all'assenza cioè di problemi legati all'aumento del dosaggio alla ricerca del range di efficacia. Questi problemi si verificano invece per i triciclici che, difatti, risultano spesso sottodosati nella pratica clinica. Nonostante numerosi studi di utilizzo dei farmaci abbiano confermato il frequente ricorso alle basse dosi di triciclico,¹⁴ il dibattito attualmente verte sulla reale utilità di questi bassi dosaggi. Una revisione delle letteratura ha investigato la relazione dose/risposta e dose/effetti indesiderati nei trial che comparavano due o più dosaggi di antidepressivo.¹⁵ L'analisi di 33 studi ha dimostrato che dosaggi di triciclico inferiori a 100-200 mg equivalenti di imipramina diminuiscono la percentuale di risposta terapeutica, ma solo di una piccola percentuale di pazienti (attorno al 7%). Viceversa, dosi superiori ai 200 mg equivalenti di imipramina non forniscono alcun vantaggio terapeutico. La relazione tra dose ed effetti indesiderati è risultata invece assolutamente lineare, ossia all'aumentare della prima aumentano anche i secondi. Il risultato netto di questo lavoro indica che bassi dosaggi di antidepressivo diminuiscono leggermente la probabilità di miglioramento, ma diminuiscono anche in maniera significativa la probabilità di effetti avversi. E' dunque un atteggiamento terapeutico che può essere considerato razionale, per lo meno in alcuni pazienti e setting, come l'ambito della medicina generale. 
La Nota 80 suggerisce l'impiego degli SSRI e della venlafaxina in particolari gruppi di pazienti. Nonostante il sostanziale buon senso di questo approccio, i dati a supporto del migliore profilo di tollerabilità ed efficacia degli SSRI sui triciclici sono piuttosto scarsi. In uno dei pochissimi studi sperimentali di confronto tra paroxetina e nortriptilina in pazienti cardiopatici,¹⁶ la nortriptilina si è associata ad un tasso di effetti indesiderati cardiaci più elevato rispetto alla paroxetina, suggerendo l'impiego preferenziale di quest'ultima nei pazienti con patologia cardiaca. 
Nel riquadro sono riassunte e semplificate le evidenze disponibili.
 

efficacia antidepressiva:	triciclici = SSRI (o triciclici > SSRI?)*
tollerabilità:	vecchi triciclici < SSRI
pazienti cardiopatici:	triciclici < SSRI
costi:	triciclici = SSRI (costi indiretti inclusi)
basse dosi di triciclico:	meno efficace, minori effetti indesiderati
amitriptilina:	è ancora un farmaco di riferimento
SSRI:	ci sono differenze di tollerabilità
nefazodone, reboxetina, mirtazapina:	vantaggi non chiari sui triciclici
venlafaxina:	simile agli SSRI (meglio?)
*Legenda: >significa "meglio", < significa "peggio", = significa "simile"

Un'annotazione di metodo
Il discorso sugli antidepressivi necessita di un approfondimento tecnico. E' sorprendente sottolineare come la pubblicazione di circa 200 studi clinici controllati di confronto tra triciclici ed SSRI abbia portato alla conclusione, nella grande maggioranza dei casi, di assenza di differenze di efficacia antidepressiva. Questo è stato interpretato come una dimostrazione di equivalenza di effetto tra le due classi di farmaci. Esiste tuttavia un problema di numerosità campionaria.¹⁷ Infatti, il numero di soggetti necessario per stabilire l'equivalenza di effetto tra due farmaci è maggiore del numero di soggetti necessario per vedere delle differenze. Non vedere delle differenze fra 2 trattamenti, in trial condotti su pochi soggetti, non consente di affermarne l'equivalenza¹⁸. Così, le numerosità campionarie dei 200 trial sugli antidepressivi hanno ben poco in comune con i numeri necessari per stabilire una reale equivalenza. 

Nota 71 e 71 bis, ovvero quando usare i nuovi antipsicotici
A differenza degli antidepressivi e delle benzodiazepine, la prescrizione degli antipsicotici di nuova generazione può avvenire solamente in ambito specialistico (Tabella 1). Ciò non toglie che il medico di medicina generale si trovi molto spesso coinvolto nella gestione dei problemi legati all'uso di questi farmaci. Per quanto riguarda la clozapina, le Note CUF riguardano solamente il regime di prescrizione. Il fatto che la clozapina possa essere somministrata solamente ai pazienti che non rispondono ai neurolettici tradizionali, oppure a coloro che lamentano intollerabili effetti indesiderati (Tabella 1) deriva dalle indicazioni autorizzate per questo farmaco. Non si tratta quindi di una questione di rimborsabilità. Queste indicazioni traggono origine da due dati: l'efficacia della clozapina nei pazienti che non rispondono ai neurolettici tradizionali e il rischio di agranulocitosi, che risulta grosso modo 10 volte più elevato rispetto a quello che presentano coloro che assumono i neurolettici tradizionali. Per quasi cinquant'anni la ricerca di differenze in termini di efficacia tra farmaci ad azione antipsicotica ha fornito risultati negativi. Nel 1988, tuttavia, uno studio clinico controllato condotto su di un campione di pazienti che non rispondevano ai neurolettici tradizionali ha dimostrato l'efficacia della clozapina in una elevata percentuale di questi pazienti.¹⁹ Per la prima volta in tanti anni una differenza emergeva chiaramente, e dunque anche una chiara indicazione all'uso confermata negli anni successivi da altri studi. Parallelamente ai dati di efficacia si è venuto anche a delineare nel dettaglio il profilo di tollerabilità della clozapina. Il rischio di agranulocitosi, temibile, maggiore nei primi tre mesi di trattamento, dose-indipendente, potenzialmente fatale, deve essere tenuto sotto controllo mediante conta leucocitaria, settimanale nelle prime 18 settimane di trattamento, e mensile successivamente. La clozapina è poi un farmaco atipico, in quanto, a differenza dei neurolettici classici, è virtualmente scevra da effetti indesiderati extrapiramidali (rigidità, tremori, acatisia, bradicinesia) ed anche da discinesia tardiva, ossia l'insorgenza di contratture involontarie della muscolatura bucco-linguo-masticatoria. La discinesia tardiva è un effetto collaterale grave, non solo perché invalidante, ma anche perché irreversibile nel 30% dei casi. 
Anche olanzapina e risperidone sono antipsicotici atipici. Essi vengono indicati dalla Nota 71 bis come farmaci rimborsabili solo se prescritti nel trattamento dei pazienti che non rispondono ai neurolettici tradizionali o intolleranti agli altri antipsicotici (Tabella 1). A differenza della clozapina possono però essere prescritti anche al di fuori delle limitazioni imposte dalla nota (perché le indicazioni autorizzate sono più ampie) ma in questo caso non sono rimborsabili. A differenza della clozapina tuttavia, sia l'olanzapina che il risperidone non posseggono una migliore efficacia antipsicotica dei neurolettici tradizionali nei pazienti cosiddetti non-responder.²⁰ Tutti i trial fino ad ora condotti, sia nei non responder che in popolazioni di pazienti non selezionati, non sono stati infatti in grado di mettere in evidenza differenze rispetto ai neurolettici tradizionali. Persiste fra l'altro un certo dibattito in letteratura sui possibili vantaggi di questi due nuovi farmaci rispetto all'aloperidolo, che, in termini di efficacia antipsicotica, sembra rimanere il farmaco di riferimento^21,22. L'olanzapina e il risperidone, ai dosaggi terapeutici, provocano meno effetti indesiderati extrapiramidali dell'aloperidolo.²³ Teoricamente dovrebbero provocare anche meno discinesia tardiva, tuttavia grande cautela deve essere mantenuta nell'esprimere giudizi sulla tollerabilità a lungo termine di questi farmaci, in quanto utilizzati su grandi numeri solo recentemente, e per tempi ancora relativamente brevi. 
Il riquadro riassume e schematizza le informazioni sui nuovi neurolettici.

 

efficacia, pazienti non-responder:	clozapina > neurolettici tradizionali*  olanzapina = neurolettici tradizionali  risperidone = neurolettici tradizionali
efficacia, tutti i pazienti:	clozapina = aloperidolo olanzapina = aloperidolo risperidone = aloperidolo
effetti extapiramidali:	clozapina > neurolettici tradizionali  olanzapina > neurolettici tradizionali  risperidone > neurolettici tradizionali
clozapina	conta dei bianchi
*Legenda: >significa "meglio", < significa "peggio", = significa "simile"

 

Conclusioni 
Non c'è dubbio che la storia delle note CUF su antidepressivi e neurolettici ha seguito un percorso abbastanza tortuoso, e non privo di contraddizioni, muovendosi tra obiettivi di "guida alla prescrizione appropriata", e "contenimenti dei costi". La chiara asimmetria di comportamento tra quanto proposto per gli SSRI e la reboxetina non coincide con il profilo di efficacia comparativa documentato dalla letteratura. Nello stesso senso, le indicazioni all'uso di olanzapina e risperidone non trovano un fondamento nei dati provenienti dagli studi clinici controllati, che documentano un migliore profilo di tollerabilità rispetto alla diminuita incidenza di effetti extrapiramidali, ma non giustificano l'uso di questi farmaci in pazienti che non hanno risposto ai neurolettici "classici". D'altra parte, mentre il problema dei costi è reale ed importante per la scelta di farmaci come gli antidepressivi, la cui utilizzazione è relativamente frequente nella pratica di medicina generale, non può essere invocato con la stessa rilevanza nel caso dei neurolettici, il cui ambito di prescrizione è certamente più ristretto e sostanzialmente limitato alla pratica specialistica. In un contesto di psichiatria valgono più considerazioni di strategie complessive di presa in carico dei pazienti in percorsi assistenziali dove i farmaci (il loro profilo di efficacia e di sicurezza) giocano un ruolo non centrale, per quanto riguarda sia la risposta ai bisogni clinici acuti e cronici, che la qualità di cura e di vita dei pazienti. L'ambito degli psicofarmaci maggiori sembra configurarsi come un'area nella quale l'attenzione alla formulazione delle note dovrebbe essere accompagnata-seguita da un'attenzione ben più importante alla farmacoepidemiologia della loro applicazione, con le relative implicazioni cliniche, assistenziali, e, solo in questo contesto, economiche. (Per una discussione più generale del ruolo attuale delle note CUF, a distanza di cinque anni dalla loro introduzione nel panorama culturale e gestionale dell'uso razionale di farmaci nella pratica prescrittiva italiana, vedi anche pag. 1 e pag. 2).


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