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Indicazioni approvate: trattamento dell'anemia associata all'insufficienza renale cronica in adulti e in soggetti pediatrici di età > o = 11 anni; trattamento dell'anemia in pazienti adulti affetti da neoplase non mieloidi che ricevono chemioterapia.
Classe A del PTN (prescrizione di centri ospedalieri o specialista nefrologo, ematologo, internista, chirurgo, anestesiologo, pediatra, emotrasfusionista, oncologo). Nota 12 (trattamento dell'anemia grave associata a insufficienza renale cronica nei bambini e in pazienti adulti; trattamento dell'anemia nei pazienti oncologici in chemioterapia antiblastica).
Proprietà farmacologiche
La darbepoetina alfa è una eritropoietina ricombinante in grado, come quella endogena, di stimolare la proliferazione e la differenziazione delle cellule progenitrici degli eritrociti nel midollo osseo. Rispetto alla eritropoietina umana ricombinante presenta due catene oligosaccaridiche aggiuntive legate agli aminoacidi. Questa glicosilazione rallenta la clearance del farmaco senza interferire con la sua capacità di legarsi ai recettori. L'emivita, sia dopo somministrazione sottocutanea che endovenosa, risulta mediamente 2-3 volte superiore a quella della eritropoietina (25,3 ore vs. 8,5 ore e.v. e 48,8 ore vs. 18-24 s.c.), consentendo una unica somministrazione settimanale o a settimane alterne, secondo le necessità del paziente. La biodisponibilità media dopo somministrazione sottocutanea è risultata del 37%. L'eliminazione avviene per via epatica. Somministrata una volta alla settimana per via e.v. o s.c., la darbepoetina raggiunge uno stato di equilibrio entro 4 settimane e non provoca accumulo1-5.
Efficacia clinica
Anemia nei pazienti con insufficienza renale
I pazienti con insufficienza renale cronica vanno incontro ad anemia come conseguenza di una ridotta produzione di eritropoietina. La somministrazione di eritropoietina esogena ricombinante (rHuEPO), alfa (es. Eprex, Globuren) o beta (NeoRecormon), consente di portare la concentrazione di emoglobina nel range ottimale di 10-12 g/dl.
Studi di determinazione della dose hanno valutato l'efficacia della darbepoetina alfa ai dosaggi di 0,225, 0,45 e 0,75 mcg/kg una o 3 volte alla settimana nel corregggere l'anemia in pazienti dializzati8. Gli studi hanno dimostrato un incremento dose-dipendente dei livelli di emoglobinemia, senza differenze tra i 2 schemi di somministrazione (mono e trisettimanale). Dosaggi compresi tra 0,45 e 0,75 mcg/kg una volta alla settimana sembrano garantire una risposta ottimale nella maggior parte dei pazienti (60-70% di risposta).
Correzione dell'anemia
L'efficacia della darbepoietina nel correggere l'anemia è stata valutata in due studi multicentrici in aperto in pazienti con insufficienza renale cronica non trattati in precedenza con un'eritropoietina umana ricombinante (rHuEPO). L'end point primario era definito dalla percentuale di pazienti che raggiungevano un determinato valore di emoglobina (l'assenza di cecità è stata motivata dal fatto che la misurazione dell'emoglobina è una procedura standardizzata non influenzabile). Nel primo studio6,8, 166 pazienti non dializzati sono stati randomizzati a ricevere darbepoetina (129 pazienti trattati con 0,45 mcg /kg di darbepoetina alfa una volta alla settimana) o rHuEPO (37 pazienti trattati con 50 UI/kg di rHuEPO 2 volte alla settimana) per un periodo di 24 settimane; i due farmaci hanno corretto l'anemia rispettivamente nel 93% e nel 92% dei pazienti. Nel secondo studio, condotto su 122 pazienti in dialisi, il trattamento con rHuEPO (3 volte alla settimana) ha corretto l'anemia nell'84% dei pazienti rispetto al 72% di quelli trattati con darbepoetina. Non si sa se la maggiore efficacia sia dovuta alla dose settimanale più elevata o alla frequenza delle somministrazioni.
Conversione e mantenimento
Due studi comparativi hanno valutato la possibilità di spostare i pazienti da rHuEPO a darbepoetina mantenendo nel tempo i valori di emoglobina nell'ambito desiderato. Nel primo, in aperto, della durata di 52 settimane, 347 pazienti su 522 sono stati trasferiti a darbepoetina (per via e.v. o s.c., dose settimanale equivalente, 281 pazienti una somministrazione settimanale, 66 pazienti una somministrazione a settimane alterne), mentre gli altri hanno proseguito il trattamento con rHuEPO. Nel secondo studio7, in doppio cieco, su 507 pazienti, 169 sono stati trasferiti a darbepoetina e.v. 1 volta alla settimana (più due somministrazioni placebo) e gli altri hanno proseguito il trattamento con rHuEPO e.v. 3 volta alla settimana. Entrambi gli studi hanno dimostrato la "non inferiorità" della darbepoetina rispetto alla rHuEPO.
In un terzo studio, non comparativo, della durata di 45 settimane, 703 pazienti dializzati in trattamento stabile con rHuEPO (1-3 volte per via s.c. o e.v.) sono stati trasferiti a darbepoetina, mantenendo la stessa via di somministrazione ma con frequenza ridotta [1 volta alla settimana se l'rHuEPO veniva impiegata 2-3 volte (203 + 343 pazienti), 1 volta ogni due settimane in caso di unica somministrazione settimanale (157 pazienti). I valori dell'emoglobina sono rimasti entro il range predefinito.
Anemia nei pazienti con cancro
Nei pazienti oncologici, l'anemia può dipendere da diversi fattori, ad esempio, lo stadio e il tipo di neoplasia (l'anemia è di più frequente riscontro nei pazienti affetti da linfomi piuttosto che nel caso di carcinoma del colon o della mammella) ed il tipo di trattamento a cui il paziente viene sottoposto (alcuni regimi chemioterapici, in particolare quelli che contengono derivati del platino, sono associati ad una maggior incidenza di anemia; l'associazione con radioterapia, particolarmente se interessa aree ricche di midollo, come la pelvi e lo sterno, comporta un maggior rischio di anemia). Tra le cause possibili vi sono emorragie, infiltrazione del midollo; una ridotta risposta all'eritropoietina endogena; emolisi; un possibile stato di malnutrizione; carenze di ferro, vitamina B12, folati; insufficienza renale; un'alterazione del metabolismo del ferro; un'aumentata produzione di citochine pro-infiammatorie9. E' importante perciò identificare la/e causa/e di anemia per poterla/e correggere.
L'impiego di epoetine nel trattamento dell'anemia (con emoglobinemia < 10g/dl) secondaria a chemioterapia è efficace nel ridurre la frequenza delle trasfusioni di emazie e nell'aumentare l'emoglobinemia nei pazienti oncologici. Non vi sono dati a supporto di un'utilità del trattamento in pazienti con emoglobinemia nella norma o lieve anemia (emoglobinemia pari a 10-12g/dl)10.
Uno studio di fase III controllato, in doppio cieco, randomizzato, della durata di 12 settimane, ha valutato l'efficacia della darbepoetina alfa nel trattamento dell'anemia secondaria a chemioterapia. 314 pazienti con cancro polmonare sottoposti ad un regime di chemioterapia con platino, sono stati randomizzati ad un trattamento con darbepoetina alfa 2,25 mcg/kg una volta alla settimana oppure a placebo. Un numero significativamente minore di pazienti è stato sottoposto a trasfusione nel gruppo trattato con darbepoetina alfa (27% vs. 52% con placebo; 95% IC 14-36%). Nello stesso gruppo si è registrata, inoltre, una risposta ematopoietica (definita come aumento dell'emoglobinemia di 2 g/dl) in un numero maggiore di pazienti (66% vs. 24%, p<0,001)10,11. Il trattamento non ha influenzato la progressione della malattia neoplastica (la sopravvivenza libera da malattia è stata pressochè sovrapponibile a quella registrata con placebo: 22 vs. 20 settimane, rispettivamente)12.
Un altro studio di fase III, controllato, randomizzato, in doppio cieco, della durata di 12 settimane, ha valutato l'efficacia della darbepoetina alfa nel trattamento dell'anemia associata a neoplasie linfoproliferative13 (indicazione non autorizzata). 344 pazienti affetti da mieloma o da linfoma, sono stati randomizzati a 2,25 mcg/kg di darbepoetina alfa una volta alla settimana o placebo. Un numero significativamente maggiore di pazienti nel gruppo trattato con darbepoetina alfa ha avuto una risposta ematopoietica rispetto al gruppo trattato con placebo (60% vs18%; p<0,001); inoltre un numero significativamente minore di pazienti è stato sottoposto a trasfusione.
Mancano studi randomizzati controllati che abbiano valutato l'efficacia della darbepoetina alfa (e, più in generale, delle eritropoietine umane ricombinanti) nel trattamento dell'anemia associata a radioterapia10.
Effetti indesiderati
Il profilo degli effetti indesiderati della darbepoetina è sovrapponibile a quello dell'rHuEPO. Entrambe possono aumentare il rischio di eventi cardiovascolari, rischio che è direttamente proporzionale alla concentrazione di emoglobina o alla velocità con cui detta concentrazione aumenta. L'aumento della pressione arteriosa è l'effetto indesiderato più frequente (potrebbe rendersi necessario instaurare un trattamento antiipertensivo o aumentarne il dosaggio); possono manifestarsi inoltre encefalopatia ipertensiva e crisi convulsive. Come per l'rHuEPO, altri effetti indesiderati gravi comprendono trombosi dell'accesso vascolare, ictus. Il dolore nel sito di iniezione, riportato con una incidenza superiore con la darbepoetina rispetto all'rHuEPO, si manifesta soprattutto dopo la prima iniezione s.c. Sono stati segnalati, inoltre, prurito, mal di testa, sintomi similinfluenzali, edema periferico e, in rari casi, rash.
Le ulteriori modifiche alla struttura dell'eritropoietina potrebbero comportare un aumento dell'immunogenicità, ma, al momento, in nessun paziente è stata evidenziata la comparsa di anticorpi specifici. I numerosi casi di eritroblastopenia in pazienti con insufficienza renale cronica in trattamento con rHuEPO, con presenza nel siero di anticorpi antieritropoietina, impongono attenzione anche per la darbepoietina. La comparsa di anticorpi antieritropoietina preclude l'impiego della darbepoetina per l'esistenza di reattività crociata.
Controindicazioni e precauzioni
L'ipertensione non controllata costituisce una controindicazione all'uso della darbepoetina. Durante la fase di correzione dell'anemia, l'aumento dell'emoglobina deve essere graduale (non superiore a 2 g/dl al mese) per evitare la comparsa di effetti indesiderati. Per assicurare una eritropoiesi efficace, prima e durante la terapia con eritropoietine occorre valutare le riserve di ferro del paziente. Devono essere corrette eventuali carenze di ferro, vitamina B12 e folati, in quanto responsabili di ridurre l'efficacia della terapia.
Dosaggio e modalità di somministrazione
I dosaggi disponibili vanno da 10 a 150 mcg. Nella conversione da rHuEPO, il dosaggio di darbepoietina può essere calcolato sulla base di una equivalenza di 200 UI a 1 mcg. Il dosaggio per la correzione iniziale dell'anemia nei pazienti con insufficienza renale cronica è di 0,45 mcg/kg una volta alla settimana sia per somministrazione s.c. che e.v., con aggiustamenti del 25% rispetto alla dose precedente a intervalli di 4 settimane in caso di risposta insufficiente (aumento dell'emoglobinemia < 1 g/dl in 4 settimane). La dose di mantenimento va individuata per ciascun paziente per mantenere i valori di emoglobina nel range desiderato. Se l'incremento dell'emoglobinemia è superiore a 2,5 g/dl in 4 settimane, la dose deve essere ridotta del 25-50%, in relazione alla rapidità dell'incremento. Se l'emoglobinemia supera 14 g/dl occorre interrompere la terapia con darbepoetina alfa finchè non scende al di sotto di 13 g/dl. Il trattamento deve essere ripreso ad un dosaggio inferiore del 25% rispetto all'ultima dose somministrata.
Nei pazienti oncologici, la dose iniziale è di 2,25 mcg/kg una volta alla settimana. Se l'incremento dell'emoglobinemia dopo 4 settimane di trattamento è inadeguato (inferiore a 1 g/dl), il dosaggio deve essere raddoppiato. La terapia deve essere protratta per 4 settimane oltre il termine del trattamento chemioterapico. La scheda tecnica avverte che, se l'incremento dell'emoglobinemia, rimane inferiore a1 g/dl dopo 4 settimane di trattamento a dosaggio raddoppiato, il proseguimento della terapia "potrebbe non essere efficace"5. Se l'emoglobinemia supera i 14 g/dl, il trattamento con darbepoetina alfa deve essere sospeso finchè il valore non scende al di sotto di 13 g/dl e, quindi, ripreso ad un dosaggio inferiore del 50% rispetto all'ultima dose somministrata.
| La darbepoetina, come l'eritropoietina endogena, stimola le cellule progenitrici degli eritrociti nel midollo osseo a proliferare e differenziarsi. Aumenta la emoglobinemia e riduce la necessità di trasfusioni. E' indicata nel trattamento dell'anemia in pazienti con insufficienza renale cronica e dell'anemia secondaria a chemioterapia in pazienti adulti affetti da neoplasie non mieloidi. Si differenzia dall'eritropoietina umana ricombinante per l'emivita più lunga che consente una unica somministrazione settimanale o a settimane alterne, secondo le necessità del paziente. Negli studi si è dimostrata efficace quanto l'eritropoietina ricombinante umana e con un profilo di effetti indesiderati sovrapponibile. Non sono disponibili confronti diretti con l'eritropoietina ricombinante somministrata con la stessa frequenza. Con tutte le eritropoietine il regime posologico deve essere adattato alle esigenze di ciascun paziente cercando il dosaggio minimo efficace, la frequenza e la via di somministrazione più conveniente. |
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Bibliografia
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8. Hudson JQ, Sameri RM. Darbepoetin alfa, a new therapy for the management of anemia of chronic kidney disease. Pharmacotherapy 2002; 22(9 Pt 2): 141S-149S.
9. Valley AW. Overview of cancer-related anemia: focus on the potential role of darbepoetin alfa. Pharmacotherapy 2002; 22(9 Pt 2): 150S-159S.
10. Epoetins and darbepoetin alfa in malignant disease. DTB 2004; 42(3): 21-23.
11. Vansteenkiste J, Pirker R, et al. Double-blind, placebo-controlled, randomized phase III trial of darbepoetin alfa in lung cancer patients receiving chemotherapy. J Natl Cancer Inst 2002; 94(16): 1211-1220.
12. Cvetkovic RS, Goa KL. Darbepoetin alfa in patients with chemotherapy-related anemia. Drugs 2003; 63(11): 1067-74.
13. Hedenus M, Adriansson M, et al. Efficacy and safety of darbepoetin alfa in anaemic patients with lymphoproliferative malignancies: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Br J Haematol 2003; 122(3): 394-403.
Data di redazione 10/2002
Aggiornato il 03/2004 |