Indicazioni: trattamento topico delle lesioni infiammatorie della rosacea (papulo-pustolosa) in pazienti adulti.

Posologia: una applicazione al giorno (prima di coricarsi) per una durata massima di 4 mesi. Nel caso in cui non si verificasse alcun miglioramento dopo 3 mesi, il trattamento deve essere interrotto. Il trattamento può essere ripetuto.
Il farmaco deve essere applicato solo sul viso.

Proprietà farmacologiche
L’ivermectina (autorizzazione all’immissione in commercio pubblicata in Gazzetta Ufficiale¹) è un farmaco appartenente alla classe dei lattoni macrociclici².
L’esatto meccanismo di azione del farmaco nel trattamento delle lesioni infiammatorie della rosacea non è ancora del tutto noto ma può essere collegato alle sue proprietà antinfiammatorie (inibisce la produzione indotta da lipopolisaccaridi delle citochine infiammatorie), simili a quelle degli altri macrolidi^3,4, e ad un’attività antiparassitaria ad ampio spettro verso gli acari Demodex folliculorum che risiedono nei follicoli piliferi del volto, nutrendosi di sebo, e che le teorie più accreditate attualmente riportano essere un fattore di infiammazione della pelle^5,6.
Il potenziale dell’ivermectina perciò è quello di agire su entrambe le eziologie della malattia (infettiva ed infiammatoria)^8,12.
Studi in vitro hanno mostrato che l’ivermectina è principalmente metabolizzata dal citocromo CYP3A4 (si consiglia cautela quando il prodotto viene somministrato in concomitanza con potenti inibitori del CYP3A4, in quanto l’esposizione plasmatica potrebbe essere aumentata in modo significativo).

Efficacia clinica
La rosacea è una dermatosi cronica benigna, caratterizzata da manifestazioni cliniche polimorfe localizzate nelle regioni centro-facciali. Possono variabilmente associarsi: eritema, flushing, teleangectasie, papulo-pustole ed edema, iperplasia delle ghiandole sebacee in assenza di seborrea. La rosacea si riscontra prevalentemente in soggetti di età compresa tra i 30 ed i 60 anni, interferendo in modo significativo sulla qualità della vita dei soggetti affetti e causando problemi psicologici, sociali ed occupazionali⁷. L’eziologia della rosacea rimane tuttora sconosciuta, anche se è stata osservata in alcune famiglie una predisposizione genetica. Tra i possibili fattori predisponenti l’insorgenza della patologia si riscontrano quelli di natura gastrointestinale, psicologica, infettiva, climatico-ambientale ed immunologica⁷.
La rosacea richiede un intervento a lungo termine per controllare i sintomi e prevenire la progressione di malattia⁸ utilizzando terapie sia mediche (topiche e sistemiche) che fisiche (elettrocoagulazione, crioterapia, laser-terapia, dermoabrasione) in relazione allo stadio clinico della malattia⁷.
Gli stadi di flush ed eritema possono essere trattati con farmaci che ostacolano i fenomeni vasodilatatori, come per esempio la clonidina ed i beta-bloccanti a basso dosaggio. Le fasi papulo-pustolose moderate possono essere efficacemente trattate con metronidazolo topico (0,75% crema o emulsione, 0,1% gel), acido azelaico (20% crema, 15% gel) con attività antimicrobica verso il Propionebacterium acnes e lo Staphylococcus epidermidis e tretinoina (0,01%-0,1% crema o gel). Recenti studi pubblicati in letteratura hanno mostrato una maggiore efficacia e tollerabilità dell’acido azelaico rispetto al metronidazolo, attraverso una significativa riduzione della componente infiammatoria. Il trattamento delle forme severe degli stadi II e III si avvale dell’utilizzo di antibiotici sistemici come le tetracicline e derivati (doxiciclina, minociclina). Per il trattamento delle teleangectasie e dell’eritema persistente possono essere utilizzate anche la laser-terapia e l’elettrocoagulazione, mentre si ricorre al laser a CO₂ o all’ablazione chirurgica per il miglioramento del rinofima⁷.
Come per la maggior parte delle malattie croniche della pelle, la variante papulo-pustolosa è trattabile piuttosto che curabile. I trattamenti topici sono di prima scelta rispetto alla terapia sistemica per minor rischio di eventi avversi, interazioni con altri farmaci ed antibiotico-resistenza. Attualmente c’è un acceso dibattito su quale intervento sia più sicuro ed efficace ed in questo contesto si inserisce un nuovo agente per uso topico, ivermectina crema 1%, indicato per il trattamento delle lesioni infiammatorie della rosacea (papulo-pustolosa) in pazienti adulti⁸.
L’approvazione da parte degli enti regolatori dell’ivermectina è basata sui risultati di due studi clinici, randomizzati, a doppio cieco, controllati con placebo (il solo veicolo), identici nel disegno³ (Tabella 1).
Gli studi sono stati condotti su 1371 soggetti dai 18 anni di età (studio 1: 683 pazienti, studio 2: 688 pazienti), con rosacea papulo-pustolosa trattati una volta al giorno per 12 settimane con ivermectina o con veicolo. Utilizzando la scala di valutazione Investigator’s Global Assessment (IGA) a 5 punti (v. Tabella 2 ⁵), il 79% dei soggetti è stato valutato come grado moderato (IGA=3) ed il 21% come grado grave (IGA=4) al basale. Gli endpoints di efficacia in entrambi gli studi clinici erano la percentuale di successo sulla base dei risultati IGA (percentuale di soggetti con “pelle normale” e “pelle quasi normale” alla settimana 12 dello studio) e la variazione assoluta dal basale nella conta delle lesioni infiammatorie³.
I risultati di entrambi gli studi clinici dimostrano che l’ivermectina, applicata una volta al giorno per 12 settimane, è statisticamente più efficace del veicolo in crema in termini di percentuale di successo IGA e variazione assoluta della conta delle lesioni infiammatorie (p<0,001 per entrambi gli studi). Nello Studio 1, 451 soggetti sono stati trattati con ivermectina e 232 con veicolo: nel primo gruppo, alla 12 settimana il 38,4% aveva raggiunto IGA=0 oppure IGA=1 con riduzione media delle lesioni infiammatorie dal basale del 64,9%, mentre nel secondo gruppo solo l’11,6% aveva raggiunto IGA=0 oppure IGA=1 con riduzione media delle lesioni infiammatorie dal basale del 41,6%. Nello studio 2, 459 soggetti sono stati trattati con ivermectina e 229 con veicolo: nel primo gruppo, alla 12 settimana il 40,01% aveva raggiunto IGA=0 oppure IGA=1 con riduzione media delle lesioni infiammatorie dal basale del 65,7%, mentre nel secondo gruppo solo il 18,8% aveva raggiunto IGA=0 oppure IGA=1 con riduzione media delle lesioni infiammatorie dal basale del 43,4%³.
Durante l’estensione di 40 settimane dei due studi clinici, i pazienti inizialmente trattati con Ivermectina hanno continuato il trattamento una volta al giorno. Ai pazienti trattati invece con veicolo è stato somministrato acido azelaico gel 15% due volte al giorno⁹. La percentuale di soggetti trattati con Efacti che ha ottenuto un punteggio IGA di 0 oppure 1 tendeva ad aumentare fino alla settimana 52².

L’efficacia e la sicurezza dell’ivermectina nel trattamento delle lesioni infiammatorie da rosacea sono state anche valutate in studio clinico di fase 3, randomizzato, a gruppi paralleli, in cieco per lo sperimentatore, con controllo attivo¹⁰. (Tabella 1) Lo studio è stato condotto su 962 soggetti dai 18 anni di età, trattati per 16 settimane con ivermectina (una volta al giorno) o con metronidazolo (7,5 mg/g crema due volte al giorno). Sulla scala IGA, l’83,3% dei soggetti è stato valutato al basale come grado moderato (IGA=3) ed il 16,7% come grado grave (IGA=4). I risultati dello studio hanno dimostrato che l’ivermectina è statisticamente superiore al metronidazolo 7,5 mg/g crema sull’endpoint primario di efficacia (variazione percentuale media nella conta delle lesioni infiammatorie) con una riduzione dell’83,0% e del 73,7% dal basale dopo 16 settimane di trattamento, rispettivamente per i gruppi ivermectina e metronidazolo (p<0,001). La superiorità di ivermectina alla settimana 16 è stata confermata dalla percentuale di successo basata su IGA (nel primo gruppo l’84,9% dei soggetti aveva raggiunto IGA=0 oppure IGA=1, mentre nel secondo gruppo il 75,4%) e dalla variazione assoluta nella conta delle lesioni infiammatorie (endpoint secondario p<0,001)^5,10. L’incidenza di eventi avversi tra i due gruppi era comparabile, ma la tollerabilità è risultata essere migliore nel gruppo trattato con ivermectina².
Il mantenimento della remissione di malattia successiva ad un iniziale trattamento con ivermectina 1% crema o metronidazolo 0,75% crema oltre le 16 settimane10 è stato analizzato in un periodo di estensione di 36 settimane¹¹ (Tabella 1). I risultati dello studio hanno mostrato che dopo l’interruzione di un iniziale trattamento di successo con ivermectina 1% crema una volta al giorno, il periodo di remissione da malattia è stato esteso significativamente rispetto al trattamento iniziale con metronidazolo 0,75% crema due volte al giorno. Il trattamento è stato interrotto nei pazienti a cui erano stati somministrati con successo (IGA=0 o 1) ivermectina 1% crema (n. 399) o metronidazolo 0,75% crema 2 volte al giorno (n. 365) ed i pazienti sono stati seguiti ogni 4 settimane fino alla settimana 36. Il trattamento è stato ripreso solo in caso di ricaduta (IGA=2). Il tempo mediano della prima ricaduta è stato significativamente più lungo (115 giorni vs 85 giorni) ed i tassi di relapse alla fine del periodo di studio significativamente più bassi (62,7% vs 68,4%) per i pazienti inizialmente trattati con successo con ivermectina rispetto al metronidazolo, con differenza significativa tra i due bracci (p=0,0365). La mediana del numero dei giorni liberi da trattamento era più alta per Ivermectina rispetto al metronidazolo (196 giorni vs 169,5 giorni; p=0,026). La percentuale di pazienti che hanno manifestato eventi avversi correlati al trattamento era uguale nei due gruppi¹¹.

Nel 2016 è stata condotta una revisione della letteratura da Gennaio 2011 a Giugno 2015, con articoli pubblicati anche prima del 2011 recuperati dalla revisione Cochrane sulla rosacea. Sperimentazioni controllate randomizzate del trattamento topico su pazienti adulti con rosacea papulo-pustolosa da moderata a severa sono state identificate da database elettronici e registri ed integrati con dati di report relativi a studi clinici. Sono state condotte mixed treatment comparisons per confrontare trattamenti differenti con il metodo bayesiano: sono stati identificati 57 studi, di cui 19 hanno fornito dati opportuni per le analisi. I risultati di questa network meta-analisi hanno portato alla seguente conclusione: ivermectina 1% crema una volta al giorno sembra essere più efficace delle altre opzioni di trattamento per le lesioni infiammatorie della rosacea, con un profilo di sicurezza e tollerabilità almeno equivalente; l’ivermectina potrebbe quindi fornire ai clinici una alternativa come opzione di trattamento di prima linea⁸.

Effetti indesiderati
Le reazioni avverse più comunemente segnalate sono sensazione di bruciore ed irritazione della cute, prurito e cute secca (tutte hanno interessato non più dell’1% dei pazienti trattati con il medicinale negli studi clinici). Generalmente, tali reazioni sono di gravità da lieve a moderata e diminuiscono solitamente con la prosecuzione del trattamento. Non è stata osservata nessuna differenza significativa nel profilo di sicurezza tra i soggetti tra i 18-65 anni e soggetti con più di 65 anni⁵.
La network meta-analisi condotta nel 2016 ha evidenziato che il trattamento con ivermectina 1% crema una volta al giorno è associato ad un rischio minore di eventi avversi [RR (95% CrI): 0,83 (0,71-0,97)], di TRAE (Treatment-Emergent Adverse Events) [0,47 (0,32-0,67)] e ad una minore incidenza di bruciore/prurito rispetto all’acido azelaico 15% gel/schiuma 2 volte al giorno [0,39 (0,20-0,69)]8.
Non ci sono dati in merito alla sicurezza dell’ivermectina nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni⁵.

Avvertenze⁵