300 mg soluzione per infusione ev
1 flaconcino 15 ml (20mg/ml)
€ 1.620
(prezzo ex-factory, IVA esclusa)
Indicazioni registrate: come monoterapia disease-modifying nella sclerosi multipla (SM) recidivante-remittente per prevenire le recidive e rallentare la progressione della disabilità. Per ragioni di sicurezza il trattamento è ristretto ai seguenti gruppi di pazienti:
-pazienti con SM recidivante-remittente che non abbiano risposto ad un ciclo terapeutico completo e adeguato con le terapie immunomodulanti attualmente approvate per la SMRR;
- pazienti con SM recidivante-remittente grave a rapida evoluzione (anche non precedentemente trattati con farmaci immunomodulanti o immunosoppressori).
In entrambi i casi, il paziente deve corrispondere a determinate caratteristiche indicate in scheda tecnica.
Classe H OSP 1L (soggetto a prescrizione medica limitativa). I centri abilitati sono quelli individuati dalle Regioni per la prescrizione dei farmaci con nota 65.
Proprietà farmacologiche
Il natalizumab è un anticorpo monoclonale ricombinante anti-integrina alfa4 beta1, una molecola espressa sulla superficie cellulare dei leucociti. Il farmaco si lega alla subunità alfa4 e previene l'adesione dell'integrina al suo recettore, impedendo la migrazione dei leucociti attraverso la barriera ematoencefalica e sopprimendo la risposta immunitaria mediata dai linfociti T, responsabili della cascata infiammatoria nella sclerosi multipla (SM)1. In modelli animali di SM, il natalizumab ha ridotto la migrazione dei leucociti entro il parenchima cerebrale e la demielinizzazione1.
Somministrato per via endovenosa, alla dose di 300 mg, ha una emivita di eliminazione di 11 giorni.
Efficacia clinica
La SM è una malattia infiammatoria cronica demielinizzante del sistema nervoso centrale. Delle 3 forme cliniche esistenti di SM, primariamente progressiva e secondariamente progressiva, la recidivante remittente è la più frequente (80% dei casi) ed è caratterizzata da episodi acuti di disfunzione neurologica seguiti da regressione parziale o totale dei sintomi2. Gli inteferoni beta e il glatiramer acetato sono i farmaci attualmente registrati per il trattamento della SM recidivante remittente: riducono di circa il 30% le recidive rispetto al placebo3.
Negli USA, il natalizumab è stato approvato nel novembre del 2004 con procedura accelerata sulla base di risultati intermedi di due studi non pubblicati, relativi ad un anno di trattamento in pazienti con sclerosi multipla e morbo di Crohn4. Il 28 febbraio dell'anno successivo, la ditta produttrice ritirava volontariamente il farmaco dal commercio per la comparsa di gravi effetti indesiderati in pazienti trattati con natalizumab in associazione con interferone beta4. Questi eventi hanno compreso 3 casi, di 2 cui letali, di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), una infezione opportunistica del sistema nervoso centrale, generalmente causata da riattivazione del virus JC in pazienti immunocompromessi, che provoca spesso morte o grave disabilità neurologica e per la quale non esiste terapia4,5. Nel giugno del 2006, in assenza di altri casi di PML, la FDA statunitense ha reintrodotto il farmaco in commercio.
L'autorizzazione al commercio con procedura centralizzata europea si è basata su due studi controllati con placebo, della durata di 2 anni6,7. Nel primo, AFFIRM, 942 pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 a natalizumab (alla dose di 300 mg) o a placebo, somministrati per infusione endovenosa ogni 4 settimane6. I principali criteri di valutazione erano rappresentati dalla frequenza di recidive ad 1 anno e dalla probabilità cumulativa di progressione della malattia a 2 anni, definita come incremento stabile per almeno 4 mesi del punteggio EDSS (Expanded Disability Status Scale, misura del deficit neurologico da 0 a 10) di almeno 1 punto. La frequenza annualizzata di recidive è stata di 0,26 per paziente nel gruppo natalizumab e 0,81 nel gruppo placebo, corrispondente ad una riduzione del 59%; dopo 2 anni, la progressione della disabilità è risultata del 17% nel gruppo natalizumab e del 29% nel gruppo placebo6. In questo studio, nella definizione di recidiva sono stati adottati criteri diversi da quelli utilizzati negli studi precedenti condotti sull'interferone e ciò rende i dati di efficacia dei due trattamenti difficilmente confrontabili tra loro. In uno studio di fase II (n=213), il numero di pazienti con almeno una recidiva (oggettiva e non) è risultato significativamente diverso durante i 6 mesi di trattamento tra il gruppo trattato con placebo e quelli trattati con i due dosaggi di natalizumab (3 e 6 mg/kg); se, però, si considera il numero di pazienti con almeno una recidiva oggettiva, il dato non viene confermato7. Ciò significa che nella storia del paziente con SM la sequenza delle ricadute oggettive (e non) è molto variabile e può comportare una diversa valutazione dell'efficacia del trattamento8.
Il secondo studio, SENTINEL, 1.171 pazienti in terapia con interferone beta con almeno una recidiva nel corso dell'anno precedente, sono stati sottoposti a trattamento aggiuntivo con natalizumab (300 mg ev) o con placebo ogni 4 settimane9. Dopo 1 anno di trattamento, la frequenza di recidive è stata di 0,36 con natalizumab più interferone beta e 0,78 col solo interferone beta; a 2 anni, la terapia combinata si è associata ad una probabilità cumulativa di progressione della malattia più bassa (23% vs 29%)9.
Effetti indesiderati
Nel corso degli studi clinici, gli effetti indesiderati più frequentemente segnalati sono stati cefalea, reazioni da ipersensibilità (orticaria), stanchezza, vertigini, infezioni (urinarie, gastrointestinali, respiratorie), artralgie, nausea, vomito10. Dei 3 casi di PML, due si sono verificati nello studio SENTINEL, il primo, mortale, in seguito alla somministrazione di 37 dosi di natalizumab, il secondo caso dopo 28 infusioni (il paziente è sopravvissuto, ma con gravi sequele motorie e cognitive); il terzo caso, anch'esso mortale, si è verificato in uno studio di fase III nel morbo di Crohn4. La revisione che ha portato alla reintroduzione in commercio del natalizumab è stata effettuata su 3.116 pazienti (91% del totale) trattati per una media di 17,9 mesi e non ha rilevato altri casi di PML, la cui incidenza stimata è stata di 1 caso ogni 1.000 pazienti11.
Un elemento degno di nota è la non trascurabile percentuale di pazienti con anticorpi persistenti diretti contro il farmaco (6%)11; questi pazienti dovrebbero sospendere il trattamento in quanto negli studi registrativi hanno presentato un peggioramento delle loro condizioni cliniche. Inoltre, l'1% dei pazienti dello studio AFFIRM ha presentato una ricaduta grave della sclerosi multipla6, un problema finora non segnalato per gli altri farmaci in commercio6,12.
Dosaggio: 300mg in infusione endovenosa 1 volta ogni 4 settimane.
Costi
Il costo di un trattamento annuo con natalizumab è di 21.060 euro.
Il natalizumab è un anticorpo monoclonale che impedisce la migrazione dei leucociti attraverso la barriera ematoencefalica e può arrestare la cascata infiammatoria nella sclerosi multipla. Registrato negli USA nel 2004, poi sospeso per la comparsa di 3 casi (di cui 2 mortali) di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), nel 2006 è stato reintrodotto in commercio in assenza di altri casi di PML. L'autorizzazione con procedura centralizzata europea si è basata su due studi realizzati su circa 2.000 pazienti con sclerosi multipla recidivante remittente, durati 2 anni. Nel primo, il natalizumab ha ridotto del 59% le recidive e del 12% la progressione della malattia rispetto al placebo; nel secondo studio, associato a interferone beta, ha ridotto del 6% in più rispetto al trattamento col solo interferone beta la progressione della disabilità. Mancano evidenze che l'efficacia del farmaco si mantenga nel lungo termine e non può essere previsto il verificarsi di nuovi casi di PML potenzialmente fatali.
Bibliografia 1. Natalizumab per la sclerosi multipla recidivante. The Medical Letter 2005; XXXIV: 27-9. 2. Olek MJ. Treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis in adults. Up to Date 2007. 3. Rizvi SA and Agius MA. Current approved options for treating patients with multiple sclerosis. Neurology 2004; 63 suppl 6:S8. 4. Chaudhuri A. Lessons for clinical trials from natalizumab in multiple sclerosis. BMJ 2006; 332: 416-19. 5. Natalizumab ritorna in commercio. The Medical Letter 2006; XXXV:88. 6. Polman CH et al. A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2006; 354:899-910. 7. Miller DH et al. A controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2003; 348:15-23. 8. Natalizumab e sclerosi multipla: alcune considerazioni sul profilo beneficio/rischio. BIF 2007; XIV:57-60. 9. Rudick RA et al. Natalizumab plus interferon beta-1a for relapsing remitting sclerosis. N Engl JMed 2006; 354:911-23. 10. EMEA. Committee for Human Medicinal Products. European Public Assessment Report (EPAR). Tysabri. Scientific Discussion. www.emea.europa.eu /humandocs/Humans/EPAR/trysabri/tysabry/htlm. 11. Yousry TA et al. Evaluation of patients treated with natalizumab for progressive multifocal leukoencephalopathy. N Engl J Med 2006; 354:924-33. 12. Filippini G et al. Interferons in relapsing remitting multiple sclerosis: a systematic review. Lancet 2003; 361:545-52.