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Cerazette è la minipillola di scelta?

In Gran Bretagna, il 5% circa delle donne di età compresa tra 16 e 49 anni utilizza come metodo contraccettivo una pillola a base di solo progestinico ("minipillola")1. Le pillole a base di solo progestinico sono impiegate come alternativa ai contraccettivi orali combinati (CO), rispetto ai quali sono meno affidabili: il numero di gravidanze indesiderate stimato per le "minipillole" è di 0,5 ogni 100 donne/anno se il contraccettivo viene impiegato correttamente, rispetto allo 0,1 ogni 100 donne/anno dei CO2. Cerazette (Organon), una nuova "minipillola", è stata pubblicizzata dalla ditta produttrice come "la prima pillola priva di estrogeno che inibisce veramente l'ovulazione", quindi che "ha la stessa efficacia di un contraccettivo combinato, associata alla sicurezza di una pillola senza estrogeno" e offre "una contraccezione affidabile nelle donne in età fertile". In questo articolo discuteremo se Cerazette offra o meno vantaggi rispetto alle "minipillole" tradizionali.

Il quadro di riferimento
L'effetto contraccettivo delle "minipillole" dipende dalla loro capacità di inibire l'ovulazione (cosa che le "minipillole" standard fanno in circa la metà dei cicli), ritardare il trasporto dell'ovocita, ispessire il muco cervicale (rendendolo difficilmente penetrabile dagli spermatozoi) e contribuire a rendere l'endometrio inadatto all'impianto3. Per le donne che scelgono la contraccezione orale, le "minipillole" rappresentano raramente la prima scelta, perché, oltre ad essere meno affidabili rispetto ai contraccettivi orali combinati, comportano un sanguinamento vaginale irregolare e richiedono un rispetto scrupoloso dello schema di assunzione (es. l'intervallo tra le dosi non deve superare le 27 ore). Le "minipillole" rappresentano, tuttavia, il metodo contraccettivo comunemente impiegato dalle donne meno giovani, da quelle per le quali vi sono controindicazioni all'uso dei contraccettivi orali combinati e dalle donne che allattano.

Cosa è Cerazette?
Ogni compressa di Cerazette contiene 75 mcg di desogestrel. Il desogestrel viene metabolizzato al metabolita attivo etonorgestrel, che è il principio attivo contenuto nell'impianto a base di solo progestinico Implanon (non in commercio in Italia, n.d.r.)4. L'etonorgestrel ha un'emivita di circa 30 ore, la concentrazione plasmatica all'equilibrio viene raggiunta in 4-5 giorni dall'inizio della terapia orale con la somministrazione di una dose al giorno del farmaco5. La scheda tecnica indica che Cerazette deve essere iniziata il primo giorno delle mestruazioni e quindi essere assunta quotidianamente alla stessa ora del giorno, senza interruzioni. La scheda tecnica avverte anche che se l'assunzione di una dose è ritardata di più di 3 ore rispetto all'orario previsto, la donna deve impiegare un metodo contraccettivo aggiuntivo per i successivi 7 giorni.

Efficacia clinica

Effetto contraccettivo
E' stato pubblicato un solo studio controllato, randomizzato, in doppio cieco, che riporta i dati relativi alla percentuale di gravidanze occorse durante l'uso di Cerazette6. Nello studio, che in origine era stato progettato per valutare gli effetti del farmaco sul sanguinamento vaginale, donne di età compresa tra 18 e 45 anni hanno assunto desogestrel 75 mcg (989 donne) o una "minipillola" standard, il levonorgestrel 30 mcg (331 donne), per 364 giorni (13 "cicli" di 28 giorni). Il tasso totale di gravidanze è stato di 0,41 per 100 donne/anno (95% IC 0,085-1,204) nelle donne che assumevano desogestrel e 1,55 per 100 donne/anno (95% IC 0,422-3,963) nelle donne che assumevano levonorgestrel. Tenendo in considerazione i casi documentati in cui il fallimento era dovuto ad un'assunzione non corretta del contraccettivo, le percentuali di insuccesso (in seguito a uso corretto del contraccettivo) sono state di 0,14 per 100 donne/anno (95% IC 0,003-0,766) per il desogestrel e 1,17 per 100 donne/anno (95% IC 0,240-3,406) per il levonorgestrel. Tra le donne che non allattavano (circa 2/3 di quelle arruolate nello studio), il tasso di gravidanze è stato di 0,17 per 100 donne/anno (95% IC 0,004-0,928) per il desogestrel e di 1,41 per 100 donne/anno (95% IC 0,290-4,116) per il levonorgestrel. Nessuna delle differenze evidenziate tra desogestrel e levonorgestrel è risultata statisticamente significativa, ma questo non sorprende in quanto lo studio non era di dimensioni tali da rilevare differenze nelle percentuali di gravidanze. Ai fini registrativi, l'autorità regolatoria non richiede studi comparativi volti a stabilire l'efficacia dei nuovi contraccettivi steroidei7. Al contrario, si presume che gli studi offrano una misura affidabile dell'efficacia del contraccettivo se la differenza tra il tasso stimato di gravidanze e il limite superiore dell'intervallo di confidenza al 95% non supera 1 gravidanza per 100 donne/anno7.
Non esistono studi pubblicati che abbiano confrontato Cerazette con un CO. L'affermazione della ditta secondo cui Cerazette sarebbe efficace quanto un CO appare, quindi, inconsistente in quanto basata sul confronto tra la percentuale stimata di gravidanze desunta da un solo studio pubblicato e la percentuale storica di gravidanze con i CO in generale.

Effetti sull'ovulazione
In uno studio in doppio cieco, 71 donne di età compresa tra 20 e 38 anni sono state randomizzate a 75 mcg di desogestrel o 30 mcg di levonorgestrel al giorno per 13 "cicli" di 28 giorni8. In corrispondenza di 2 cicli (il 7° e il 12°), in ogni donna sono stati valutati il diametro follicolare all'ecografia e i livelli ematici di progesterone come misure primarie di esito. Si è stimato che l'ovulazione si fosse verificata meno frequentemente tra le pazienti trattate con desogestrel rispetto a quelle che avevano assunto levonorgestrel, sulla base della dimostrazione ecografica della rottura del follicolo (6% contro 31% con levonorgestrel al 7° ciclo; 3% contro 36% al 12° ciclo; manca l'analisi statistica dei risultati) o della frequenza con cui i livelli sierici di progesterone superavano 30 nmol/l (0% contro 38% al 7° ciclo, 3% contro 39% al 12° ciclo; p<0,001). Combinando la rottura del follicolo col superamento delle 30 nmol/l nei livelli di progesterone sierico (un indicatore di ovulazione più accurato), i ricercatori hanno stimato che l'ovulazione si fosse verificata in 1 ciclo su 59 studiati (1,7%) nelle donne trattate con desogestrel e in 16 cicli su 57 (28%) nelle donne trattate con levonorgestrel (manca l'analisi statistica dei risultati). Non sono stati pubblicati studi comparativi tra Cerazette e CO nell'inibizione dell'ovulazione.

Altri effetti
In uno studio della durata di 12 mesi, che ha confrontato desogestrel 75 mcg e levonorgestrel 30 mcg, gli effetti indesiderati più frequentemente riportati (con un'incidenza intorno all'1-8%) sono stati cefalea, acne, mastodinia, nausea, vaginiti e dismenorrea, con un'incidenza simile per i 2 farmaci6. La metà delle donne che hanno interrotto il trattamento (45% nel gruppo che assumeva desogestrel e 39% nel gruppo trattato con levonorgestrel) lo ha fatto per la comparsa di sanguinamenti vaginali irregolari. Nei primi 3 mesi dello studio, si è registrata una maggior incidenza di amenorrea o di sanguinamenti frequenti o prolungati tra le donne trattate con desogestrel rispetto a quelle trattate con levonorgestrel. Negli ultimi 3 mesi dello studio, il 50% circa delle donne che stavano ancora assumendo desogestrel risultava amenorroica o presentava rari episodi di sanguinamento o di spotting (rispetto al 10% circa di quelle ancora in terapia con levonorgestrel); il 40% aveva avuto 3-5 episodi di sanguinamento o di spotting (vs 80%); e il 10% aveva avuto più di 6 episodi di sanguinamento o di spotting, o di sanguinamento con una durata superiore a 14 giorni (vs 10%).
In uno studio comparativo in aperto, non randomizzato, condotto su 83 donne in allattamento che avevano scelto di assumere desogestrel 75 mcg o di utilizzare un dispositivo intrauterino (IUD) contenente rame per 7 cicli, non si è rilevata alcuna differenza tra i 2 gruppi dopo 1 o 4 cicli per quanto riguarda il volume di latte o la sua composizione (in termini di trigliceridi, proteine o lattosio)9. Gli autori dello studio hanno calcolato che i neonati allattati al seno sono esposti ad una dose massima di etonorgestrel pari a 0,01-0,05 mcg/kg/die (2,6-3,7% della dose giornaliera assunta dalla madre). L'82% dei bambini allattati al seno è stato seguito fino all'età di 1,5 anni e il 50% fino a 2,5 anni: non si sono rilevate differenze nello sviluppo tra i bambini le cui madri avevano assunto desogestrel e i figli di donne che avevano utilizzato uno IUD.

Controindicazioni e avvertenze
Cerazette è controindicata nelle donne con disordini tromboembolici venosi, "sanguinamento vaginale ad eziologia non nota", gravi malattie epatiche in corso o pregresse, neoplasie progesterone-dipendenti5. La scheda tecnica avverte che gli studi epidemiologici hanno evidenziato un'associazione tra l'impiego dei CO combinati e un aumentata incidenza di episodi tromboembolici, ma che la rilevanza clinica in caso di impiego del solo desogestrel non è nota. Riporta inoltre che in caso di trombosi, l'impiego di Cerazette deve essere sospeso.

Costo
In Italia, il trattamento di 1 anno con Cerazette ha un costo di 149,40 euro a totale carico della paziente.

Conclusioni
Cerazette, una nuova pillola a base di solo progestinico ("minipillola") contenente desogestrel 75 mcg, inibisce più frequentemente l'ovulazione rispetto a una "minipillola" tradizionale. Tuttavia mancano dati che supportino una maggior efficacia contraccettiva rispetto alle altre "minipillole". Come le altre "minipillole", Cerazette richiede il rispetto stretto della posologia. La probabilità che una donna sospenda Cerazette in seguito alla comparsa di sanguinamento vaginale irregolare sembra essere simile a quella delle altre "minipillole". In base ai dati finora disponibili, non esistono motivi per impiegare Cerazette al posto di una "minipillola" tradizionale.
Data l'assenza di studi pubblicati che abbiano confrontato Cerazette con un contraccettivo orale combinato, pensiamo che l'affermazione della ditta secondo la quale Cerazette ha "l'efficacia di una pillola combinata" non sia documentata e debba essere ritirata.


Bibliografia
1. Dawe F, Meltzer H. Contraception and sexual health, 2001. London: Office for National Statistics, 2003.
2. Trussell J et al. Contraceptive failure in the United States: an update. Stud Fam Plann 1990; 21: 51-4.
3. McCann MF, Potter LS. Progestin-only oral contraception: a comprehensive review. Contraception 1994; 50 (suppl 1): S1-198.
4. Etonogestrel implant (Implanon) for contraception. DTB 2001; 39: 57-9.
5. Cerazette. Summary of product characteristics, UK. Organon Laboratories Limited, June 1998.
6. Collaborative Study Group on the Desogestrel-containing Progestogen-only pill. A double-blind study comparing the contraceptive efficacy, acceptability and safety of two progestogen-only pills containing desogestrel 75 µg/ day or levonorgestrel 30 µg / day. Eur J Contracept Reprod Health Care 1998; 3: 169-78.
7. Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP). European Public Assessment Report. Note for guidance on clinical investigation of steroid contraceptives in women [online]. Available: http:www.emea.eu.int/pdfs/human/ewp/051998en.pdf. [Accessed 4 September 2003].
8. Rice CF et al. A comparison of the inhibition of ovulation achieved by desogestrel 75 µg and levonorgestrel 30 µg daily. Hum Reprod 1999; 14: 982-5.
9. Bjarnadóttir RI et al. Comparative study of the effects of a progestogen-only pill containing desogestrel and an intrauterine contraceptive device in lactating women. Br J Obstet Gynaecol 2001; 108: 1174-80.


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