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Paliperidone
Invega Janssen Cilag

28 compresse da 3 mg a rilascio prolungato
28 compresse da 6 mg a rilascio prolungato
28 compresse da 9 mg a rilascio prolungato
€ 133,47
€ 133,47
€ 225,21

Indicazioni registrate: Trattamento della schizofrenia.

Classe A PT/PHT. Prescrizione soggetta a diagnosi e piano terapeutico da parte di strutture psichiatriche ospedaliere o territoriali
del SSN.

Proprietà farmacologiche
Paliperidone è il principale metabolita attivo dell'antipsicotico atipico risperidone (Risperdal),  della stessa ditta produttrice, la Janssen Cilag. Il farmaco condivide col progenitore le caratteristiche di legame ai recettori e di antagonismo della serotonina (5-HT2) e della dopamina (D2); blocca anche i recettori adrenergici alfa1 e in misura inferiore i recettori istaminergici H1 e adrenergici alfa21.
Il paliperidone è disponibile sotto forma di compresse a rilascio modificato basate su un sistema osmotico che permette una cessione controllata di farmaco nell'arco delle 24 ore e non richiede una titolazione iniziale della dose. Dopo somministrazione orale, la biodisponibilità è del 28%; le concentrazioni plasmatiche massime vengono raggiunte dopo 24 ore e lo stato di equilibrio (steady state) dopo 4-5 giorni1. L'assunzione insieme ad un pasto ricco di grassi aumenta la biodisponibilità del 50-60% rispetto alle condizioni di digiuno1. Paliperidone viene eliminato per il 59% immodificato con le urine; nel metabolismo del paliperidone sembrano giocare un ruolo limitato gli isoenzimi CYP2D6 e CYP3A4. L'emivita è di circa 23 ore.    

Efficacia clinica
Gli antipsicotici sono importanti per attenuare i sintomi della schizofrenia, ridurre le ricadute e la gravità della malattia e migliorare il livello delle relazioni e delle capacità in ambito sociale. Dopo il primo episodio acuto, l'alternativa tra antipsicotici di prima e seconda generazione deve essere valutata caso per caso in considerazione del diverso profilo di effetti indesiderati delle due classi di farmaci. A fronte di una efficacia non superiore a quella dei composti più "vecchi" come l'aloperidolo, gli antipsicotici atipici (es. risperidone, olanzapina, aripiprazolo) presentano una minore incidenza di effetti extrapiramidali e discinesia tardiva, ma causano più frequentemente eventi avversi endocrini come l'aumento di peso, l'iperprolattinemia e il diabete di tipo 2. Gli antipsicotici atipici sono stati associati anche ad un aumentato rischio di morte e di accidenti cerebrovascolari  negli anziani con demenza.
L'efficacia di paliperidone è stata valutata in 3 studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, della durata di 6 settimane, realizzati su un totale di 1.690 pazienti (età media 35-43 anni) con schizofrenia diagnosticata secondo il DMS-IV da almeno un anno2-4. Gli studi hanno utilizzato dosi di paliperidone comprese tra 3 e 15 mg una volta al giorno e l'olanzapina (10 mg) come controllo attivo (non era previsto il confronto statistico tra i due antipsicotici atipici). Sono stati esclusi i pazienti che non avevano risposto ad un precedente trattamento antipsicotico. La misura di esito primaria era la riduzione del punteggio totale alla scala PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale); gli end point secondari includevano le scale PSP (Personal and Social Performance) e CGI-S (Clinical Global Impression-Severity). Il miglioramento delle misure di esito è risultato statisticamente significativo rispetto al placebo con tutti i dosaggi di paliperidone, senza  effetto dose-risposta. Una riduzione significativa del punteggio PANSS verso placebo è stata rilevata anche in una popolazione anziana5.
Il paliperidone si è dimostrato più efficace del placebo anche nel mantenere il controllo dei sintomi e nel ritardare le ricadute della schizofrenia6. Dopo essere stati trattati per 8 settimane e stabilizzati per ulteriori 6 settimane con paliperidone (a dosi variabili tra 3 e 15 mg al giorno), 205 pazienti con schizofrenia sono stati randomizzati in doppio cieco a continuare il trattamento con paliperidone o ad assumere placebo. End point dello studio era il tempo di ricaduta dei sintomi della schizofrenia, definita come ospedalizzazione in struttura psichiatrica, episodio di autolesionismo, comportamento aggressivo o suicida, aumento del punteggio PANSS del 25%. All'analisi ad interim, prevista dal protocollo dello studio dopo 43 ricadute ed effettuata su 113 pazienti, l'incidenza di ricadute è risultata più bassa nei pazienti trattati con paliperidone rispetto al gruppo trattato con placebo (25% vs. 52%) e il tempo trascorso sino alla comparsa del primo evento più lungo (83 giorni vs. 23)6. L'analisi finale sui 205 pazienti randomizzati ha confermato la riduzione delle ricadute statisticamente significativa rispetto al placebo.       

Effetti indesiderati
I dati di scurezza del paliperidone derivano dai 5 studi principali e da alcune estensioni in aperto. Come ci si poteva attendere, gli effetti indesiderati sono simili a quelli del risperidone7. Una percentuale variabile dal 22% al 40% dei pazienti (a seconda degli studi) ha manifestato eventi avversi neurologici, in particolare acatisia, distonia, ipertonia, disturbi extrapiramidali, Parkinsonismo e tremori. La cefalea ha avuto una incidenza del 13%.
Altri effetti indesiderati comuni (da ³1/100 a <1/10) sono stati sedazione, sonnolenza, vertigini, bradicardia, tachicardia, tachicardia sinusale, astenia, ipersecrezione salivare, secchezza delle fauci, vomito e incremento ponderale1. Un aumento della prolattina sierica è stato osservato nel 67% dei pazienti con disfunzioni correlate (es. amenorrea, galattorrea, ginecomastia) nel 2% dei casi.
Uno degli studi ha valutato la tollerabilità su una casistica di pazienti con più di 65 anni5. Lo studio, randomizzato, condotto su 114 pazienti, in prevalenza donne (età media 70 anni), prevedeva una fase in doppio cieco di 6 settimane e una estensione in aperto della durata di 24 settimane. Nella fase in doppio cieco, l'incidenza degli eventi avversi è stata del 67% con paliperidone e del 71% con placebo; il tasso di sospensioni del trattamento 7% vs. 8%5.   
Le compresse di Invega sono indeformabili e devono essere deglutite intere con l'aiuto di liquidi  (non devono essere masticate, divise né frantumate); sono state associate raramente a ostruzione gastrointestinale. Il principio attivo è contenuto in un involucro non assorbibile che viene eliminato intatto con le feci. Di questo è necessario informare il paziente, il caregiver e i familiari. 

Interazioni
Il paliperidone non viene metabolizzato in modo rilevante dagli isoenzimi del citocromo P450 e non si prevedono interazioni farmacocinetiche clinicamente significative. Per il rischio di aritmie cardiache, il paliperidone non deve essere impiegato in associazione a farmaci riconosciuti in grado di prolungare l'intervallo QT (es. chinidina, disopiramide, amiodarone, sotalolo, alcuni antistaminici).

Dosaggio
La dose raccomandata è di 6 mg in un'unica somministrazione giornaliera, da assumere la mattina. Il farmaco deve essere assunto o sempre a stomaco
vuoto o sempre dopo la colazione; non si deve alternare l'assunzione tra lo stato di digiuno e quello a stomaco pieno.

Costi
Il costo mensile di Invega (6 mg al giorno), 143 euro, è più o meno allineato a quello dell'olanzapina, 150 euro (Zyprexa, 10 mg/die) e quasi doppio rispetto a quello del risperidone, 78 euro (Risperdal, 6 mg/die). Sorprende il fatto che i vari generici disponibili dopo la scadenza del brevetto del risperidone (dicembre 2007), abbiano un costo solo di poco inferiore (meno 1 euro al mese) a quello della specialità Risperdal.

Il paliperidone è il metabolita attivo del risperidone, commercializzato sotto forma di compresse a lento rilascio. In studi a breve termine, è risultato superiore al placebo nel controllo dei sintomi della schizofrenia, con un profilo di effetti indesiderati simile a quello del risperidone. Mancano dati di confronto con altri antipsicotici atipici, in particolare col risperidone. La formulazione che consente la monosomministrazione quotidiana non giustifica il costo elevato, circa doppio rispetto a quello del progenitore (prodotto dalla stessa ditta).

Bibliografia
1. Paliperidone. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto. 
2. Kane J et al. Treatment of schizophrenia with paliperidone extended-release tablets: a 6-week placebo-controlled trial. Schizopher Res 2007; 90:147-61.
3. Marder SR et al. Efficacy and safety of paliperidone extended-release tablets: results of a 6-week, randomized, placebo-controlled study. Biol Psychiatry 2007; 62:1363-70.
4. Davidson M et al. Efficacy, safety and early response of paliperidone extended-release tablets (paliperidone ER): results of a 6-week, randomized, placebo-controlled study. Schizophr Res 2007; 93:117-30.
5. Tzimos A et al. Safety and tolerability of oral paliperidone extended-release tablets in elderly patients with schizophrenia: a double-blind, placebo-controlled study with six-month open-label extension. Am J Geriatr Psychiatry 2008; 16:31-43.
6. Kramer M et al. Paliperidone extended-release tablets for prevention of symptom recurrence in patients with schizophrenia: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Clin Psychopharmacol 2007; 27:6-14. 
7. Nussbaum A and Stroup TS. Paliperidone for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev 2008; Apr 16; (2):CD006369.

Data di redazione 06/2008

06/2008


 
 
 
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