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Nitroglicerina topica
Rectogesic Keryos

Unguento rettale 4 mg/g   30 g

Conservare a temperatura non superiore a 25°C
€ 70,96

Indicazioni registrate: Per alleviare il dolore associato a ragade anale cronica.

Classe C del PTN.

Proprietà farmacologiche
L'ipertonicità dello sfintere anale interno riduce il flusso ematico e rappresenta un fattore predisponente la formazione delle ragadi anali, lacerazioni/fissurazioni che si sviluppano nell'epitelio stratificato dell'ultimo tratto del canale anale, generalmente in corrispondenza della linea mediana posteriore1.  Le ragadi acute sono superficiali, con un fondo di colore rosso vivo e tendono a guarire spontaneamente nel 50% dei casi; quando presenti da più di 6 settimane vengono definite croniche e sono spesso accompagnate da indurimento alla base della fissurazione e da dolore1. La nitroglicerina topica diminuisce transitoriamente la pressione sfinterica a riposo rilasciando ossido nitrico (NO), un mediatore endogeno coinvolto nel rilassamento del tono della muscolatura liscia. Sinora disponibile come preparazione galenica magistrale, la nitroglicerina viene commercializzata sotto forma di unguento alla dose standardizzata di 1,5 mg, con ausili e istruzioni allegate per facilitare la corretta somministrazione del prodotto.

Efficacia clinica
La maggior parte degli studi condotti sulla nitroglicerina topica nel trattamento delle ragadi anali ha utilizzato la preparazione allo 0,2%. L'efficacia dell'unguento alla concentrazione dello 0,4% è stata valutata in 2 soli studi controllati, randomizzati, in doppio cieco, nei quali la misura di esito primaria era rappresentata dalla guarigione della ragade e il dolore associato non costituiva un requisito per l'inclusione.
Lo studio più ampio, volto a determinare la dose ottimale e la frequenza delle somministrazioni, ha randomizzato 304 pazienti a 8 schemi di trattamento (nitroglicerina topica allo 0,1%, 0,2%, 0,4% o placebo, applicati due o tre volte al giorno) per un periodo massimo di 8 settimane2. Nel principale criterio di valutazione di efficacia, secondo l'analisi dell'"intention to treat", non sono emerse differenze tra i vari schemi terapeutici, con un tasso di guarigione del 50% raggiunto anche dal gruppo placebo. Rispetto al placebo, l'unguento allo 0,4% ha prodotto una riduzione statisticamente significativa dell'intensità del dolore misurata dal paziente su una scala analogica visiva. La riduzione del dolore, osservata a partire dal 4° giorno di trattamento, dopo 8 settimane è stata del 72% con la nitroglicerina allo 0,4% e del 51% con placebo; il dolore alla defecazione è diminuito in misura analoga (80% vs. 61%). Lo studio ha arruolato anche pazienti sintomatici da meno di 6 settimane, non rispettando i criteri di definizione convenzionalmente accettati di ragade cronica e questo può aver influenzato l'interpretazione dei risultati.
Nel secondo studio, anch'esso di dose-finding, 181 pazienti sono stati trattati con l'unguento alla concentrazione dello 0,1%, 0,2%, 0,4% o con placebo, applicati due volte al giorno3. Dopo 8 settimane di trattamento, le percentuali di guarigione non sono risultate statisticamente differenti: 37,5% con placebo contro 46,9% con la nitroglicerina 0,1%, 40,4% con la nitroglicerina 0,2% e 57% con la nitroglicerina 0,4%. L'analisi dei punteggi relativi all'intensità del dolore e del dolore alla defecazione non ha rilevato differenze significative tra le tre concentrazioni di nitroglicerina e il placebo a due, quattro, sei e otto settimane.
Una revisione Cochrane degli studi che hanno confrontato la nitroglicerina topica, per lo più alla concentrazione dello 0,2%, in pazienti con ragadi anali croniche, indica una superiorità statisticamente significativa della nitroglicerina topica sul placebo nel tasso di guarigioni (48,6% contro 37%)4, ma la differenza appare modesta sotto il profilo clinico e l'incidenza di recidive molto alta (sino al 40%). La nitroglicerina si è dimostrata più o meno equivalente alla tossina botulinica in termini di guarigioni (più efficace in uno studio5, di pari efficacia in un altro6, inferiore in altri due7,8) e al diltiazem topico (di pari efficacia in uno studio9, inferiore in un altro nel controllo del dolore, nella tollerabilità e nell'incidenza di recidive10), superiore alla lidocaina11,12.

Effetti indesiderati
L'effetto indesiderato più frequente della nitroglicerina topica è la cefalea, che è dose-correlata e si manifesta nel 50% circa dei pazienti13. Altri eventi avversi meno comuni segnalati nel corso degli studi clinici sono stati nausea, vomito, bruciore e prurito anale, sanguinamento rettale, vertigini e tachicardia riflessa13.

Dosaggio: 2,5 cm di unguento, contenenti 1,5 mg di nitroglicerina, ogni 12 ore. Il trattamento può essere continuato sino ad un massimo di 8 settimane.

La nitroglicerina sotto forma di unguento allo 0,4%, applicata due volte al giorno sulle ragadi anali croniche, non è più efficace del placebo nel migliorare il tasso di guarigione. Nell'attenuazione del dolore associato alle ragadi anali (indicazione registrata), gli unici due studi disponibili hanno prodotto esiti contradditori e, quando positivi, indicano comunque un miglioramento molto modesto rispetto al placebo. La cefalea rappresenta l'effetto indesiderato più frequente. 

Bibliografia

1. Dhawan S and Chopra S. Nonsurgical approaches for the treatment of anal fissures. Am J Gastroenterol 2007; 102:1312-21.
2. Bailey HR et al. A study to determinate the nitroglycerin ointment dose and dosing interval that best promote healing of chronic anal fissures. Dis Colon Rectum 2002; 45:1192-9.
3. Scholefield JH et al. A dose finding with 0,1%, 0,2%, and 0,4% glycerol trinitrate ointment in patients with chronic anal fissures. Gut 2003; 52:264-9.
4. Nelson R. Non surgical therapy for anal fissures. The Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 4, 2006.
5. Fruehauf H et al. Efficacy and safety of botulinum toxin A injection compared with topical nitroglycerin ointment for the treatment of chronic anal fissures: a prospective randomized study. Am J Gastroenterol 2006; 101:2107-12. 
6. De Nardi P et al. Comparison of glycerine trinitrate and botulinum toxina-A for the treatment of chronic anal fissures: long-term results. Dis Colon Rectum 2006; 49:427-32.
7. Brisinda G et al. A comparison of injections of botulin toxin and topical nitroglycerin ointment for the treatment of chronic anal fissures. N Engl J Med 1999; 341:65-9.
8. Randomized clinical trial comparing botulinum toxin injections with 0,2 per cent nitroglycerin ointment for chronic anal fissures. Br J Surg 2007; 94:162-7.
9. Bielecki K and KolodziejczaK M. A prospective randomized trial of diltiazem and glyceryltrinitrate ointment in the treatment of chronic anal fissure. Colorectal Dis 2003; 5:256-7.
10. Shrivastava UK et al. A comparison of the effects of diltiazem and glyceryl trinitrate ointment in the treatment of chronic anal fissure: a randomized clinical trial. Surg Today 2007; 37:482-5.
11. Maan MS et al. randomized, double-blind trial comparing topical nitroglycerine with xylocaine and Proctosedyl in idiopathic chronic anal fissure. Indian J Gastroenterol 2004; 23:91-3.
12. Ahmad J et al. Comparison of topical glyceryl trinitrate with lignocaine ointment for treatment of anal fissure: a randomized controlled trial. Int J Surg 2007; 5:429-32.
13. Glyceryl trinitrate 0,4% ointment. UK Medicines Information Issue n. 6, 2006.

Data di redazione 02/2008

02/2008


 
 
 
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