Contattaci Redazione Mappa del sito Chi siamo
sei qui: home | > archivio > miscellanea
Ferro a chi, come, quando?

Introduzione

Il ferro è quantitativamente il metallo più importante del metabolismo umano. Viene utilizzato per il trasporto di ossigeno, come veicolo di elettroni e come catalizzatore di reazioni biochimiche essenziali per la crescita e la proliferazione cellulare. Fisiologicamente, il ferro è quasi sempre presente come ione ferroso (Fe++) o ferrico (Fe+++). Poiché entrambi questi ioni sono altamente reattivi, il ferro è di regola legato a proteine di trasporto (transferrina), di deposito (ferritina) o componente di complessi funzionali (ferro-porfirine, metallo-enzimi). Il legame con le proteine impedisce che il ferro ionizzato intervenga in reazioni che possano danneggiare le strutture cellulari. In condizioni fisiologiche, la quantità di ferro nell'organismo è strettamente controllata per evitare sia una progressiva deplezione dei depositi intracellulari che può condurre all'anemia sideropenica (carenza di ferro), sia un accumulo del metallo che ecceda le capacità di immagazzinamento dell'organismo e produca reazioni tossiche nelle cellule tali da provocare lesioni irreversibili a carico soprattutto del fegato, del pancreas e del cuore (sovraccarico di ferro)1.
Questa rassegna tratterà principalmente del ferro come farmaco. Pertanto, verranno considerati:
    a. il metabolismo ed il bilancio del ferro nell'organismo;

    b. le cause di carenza marziale e le indicazioni ad un trattamento con ferro (ferro, a chi?);

    c. le modalità di esecuzione di una corretta terapia marziale con i farmaci attualmente disponibili (ferro, come, quando?)2.

Metabolismo e bilancio del ferro

La distribuzione e le vie metaboliche del ferro sono schematizzate in Figura 1. Il midollo eritroide e le cellule eritrocitarie del sangue circolante o degli spazi extravascolari (es. della milza) formano un complesso funzionale definito eritrone.
L'eritrone comprende la maggior parte del ferro nell'organismo e ne costituisce il più importante sito metabolico. La via metabolica principale consiste in un flusso unidirezionale del ferro dalla transferrina, la proteina di trasporto, all'eritrone e di qui al sistema monocito-macrofagico e di nuovo alla transferrina plasmatica3. Un efficiente riciclo del ferro dagli eritrociti appena distrutti dai macrofagi a quelli di nuova formazione nel midollo osseo è una caratteristica del metabolismo marziale umano. Fisiologicamente, pertanto, solo una piccola parte del ferro corporeo totale è acquisito o perso ogni giorno.
Il bilancio del ferro è il risultato della differenza tra la quantità di ferro assorbita e quella eliminata dall'organismo. Poichè l'organismo umano è incapace di eliminare attivamente il ferro, il bilancio del metallo è regolato esclusivamente dal controllo dell'assorbimento intestinale4. Il ferro introdotto con la dieta è assorbito principalmente dalle cellule della mucosa del duodeno e della prima parte del digiuno. I due principali fattori fisiologici che influenzano l'assorbimento sono la quantità di ferro nei depositi e il livello di attività eritropoietica. Se i depositi di ferro diminuiscono, l'assorbimento aumenta e viceversa. L'assorbimento aumenta anche con l'aumento dell'attività eritropoietica, sia in condizioni fisiologiche - come la gravidanza, l'accrescimento o la ricostituzione dell'eritrone dopo emorragie o emolisi - che patologiche, caratterizzate da eritropoiesi inefficace. Nelle condizioni fisiologiche citate, l'aumentato assorbimento intestinale deve essere sostenuto da un adeguato apporto alimentare e, se necessario, farmacologico. In caso contrario, il bilancio del ferro diventa negativo provocando una progressiva carenza marziale. La Figura 2 mostra come la mancanza di ferro passi attraverso stadi successivi. Una riduzione del ferro di deposito senza ancora un abbassamento dei livelli di emoglobina viene definita "deplezione di ferro". Già a questo stadio è necessario intervenire con farmaci a base di ferro, se il deficit tra richiesta e apporto non può venire altrimenti corretto. Se il bilancio negativo persiste, le riserve si esauriscono e la mancanza di ferro limita la produzione di emoglobina - e degli altri metaboliti attivi contenenti ferro - fino alla comparsa di una franca anemia sideropenica.


Ferro: a chi?

La carenza di ferro è la causa più comune di anemia sia in Italia che nel mondo. Globalmente, si stima che circa il 30% della popolazione mondiale sia anemica e che in almeno la metà dei casi, circa 500-600 milioni di persone, l'anemia sia dovuta ad una carenza marziale5. Nei paesi occidentali, un migliore apporto di ferro con la dieta ha ridotto la prevalenza e la gravità dell'anemia sideropenica, che comunque rimane un problema frequente, soprattutto in alcune fasce d'età, e cioè nei bambini nei primi 2 anni, negli adolescenti fra gli 11 e i 18 anni e nelle donne fra i 15 e i 45 anni (Tabella 1).
Nei bambini e negli adolescenti, il fabbisogno di ferro per la crescita può superare l'apporto dagli alimenti o dalle riserve immagazzinate nell'organismo. Alla nascita, la dotazione di ferro del bambino è determinata principalmente dalla concentrazione di emoglobina e dal peso corporeo. I bambini nati da madri con anemia sideropenica o quelli prematuri, con un più basso peso corporeo alla nascita ed una più rapida velocità di crescita postnatale, presentano un più alto rischio di carenza di ferro. I bambini intorno all'anno di età con anemia (emoglobina <12 g/dl) e sideropenia (ferritina <10 mcg/l) possono essere trattati con solfato ferroso per os, 3 mg/kg al giorno diviso in due o tre dosi. Questa posologia è generalmente ben tollerata6, soprattutto nel primo mese di terapia quando viene assorbita la maggiore percentuale di ferro ed il recupero dell'emoglobina è più rapido. La richiesta di ferro rimane alta per i primi due anni di vita, per poi ridursi progressivamente e aumentare ancora durante lo scatto di crescita dell'adolescenza. Nei giovani, anche una moderata carenza di ferro, non ancora tale da indurre anemia, può provocare significativi effetti extraematologici, ed in particolare una riduzione dell'attenzione e dell'apprendimento. In uno studio clinico, condotto in doppio cieco e controllato contro placebo, una dose di 260 mg di solfato ferroso per os al giorno per 8 settimane ha significativamente migliorato l'apprendimento verbale e la memoria di un gruppo di ragazze fra i 13 e i 18 anni che presentavano una deplezione delle riserve marziali (ferritina <12 mcg/l) non ancora associata ad anemia (emoglobina < 12 g/dl)7.
Sebbene non siano ben noti i meccanismi attraverso i quali una moderata carenza di ferro possa causare un deficit delle funzioni cognitive anche in assenza di anemia, alcuni studi, sia in modelli animali8 che nel bambino9, hanno evidenziato un'associazione tra carenza di ferro e alterato metabolismo dei neurotrasmettitori.
Un'altra condizione fisiologica caratterizzata da una elevata richiesta di ferro è la gravidanza. In questo periodo, il ferro è utilizzato per soddisfare le richieste marziali del feto, è contenuto nel cordone ombelicale e nella placenta ed è presente nei lochi e nel sangue perso al momento del parto. In totale, durante una gravidanza normale, sono richiesti circa 1000 mg di ferro in più rispetto al normale fabbisogno dell'organismo materno. Questa richiesta eccede la normale riserva marziale di circa 500 mg e spiega l'elevato rischio di sideropenia in gravidanza. Il bilancio del ferro può essere monitorato attraverso periodici controlli dell'emocromo e della ferritina in gravidanza e nel periodo dell'allattamento. Valori di emoglobina <11 g/dl e di ferritina <12 mcg/l sono indicativi di anemia sideropenica che deve essere trattata come più avanti specificato. Concentrazioni di ferritina <50 mcg/l nel primo trimestre di gravidanza, anche con normali valori di emoglobina, sono una indicazione per un trattamento profilattico (es. 100 mg di solfato ferroso per os al giorno) fino al termine della gravidanza e in puerperio. Donne con concentrazioni di ferritina >80 mcg/l difficilmente richiederanno una terapia marziale. Questo approccio elimina la necessità di una terapia routinaria profilattica con ferro in gravidanza che, nei paesi con buon livello nutrizionale, non si è rivelata utile né per la madre né per il feto10.
Al di fuori della gravidanza, la condizione più comune di sideropenia nelle donne in età fertile è rappresentata alle eccessive perdite mestruali. Si stima che oltre il 20% delle donne in questa fascia d'età presenti una significativa riduzione delle riserve marziali. Le perdite mestruali tendono a diminuire con i contraccettivi orali ma possono aumentare con l'uso dei dispositivi contraccettivi intrauterini. Un'accurata visita ginecologica è sempre necessaria in questi casi, per escludere la possibilità di fibromi o di neoplasie maligne uterine.
Negli uomini e nelle donne in età postmenopausale, una carenza di ferro è quasi sempre provocata da un'emorragia gastrointestinale. Lesioni emorragiche sono più frequentemente causate da ernie iatali, varici esofagee o ulcere peptiche, ma una carenza di ferro può essere il primo segno di una neoplasia gastrointestinale occulta. L'assunzione cronica di alcolici o di farmaci come aspirina, steroidi o altri antiinfiammatori non steroidei può indurre o peggiorare l'emorragia. In uno studio caso-controllo, l'uso di aspirina si è associato ad un rischio di sanguinamento gastrointestinale tre volte superiore al normale, anche con dosi relativamente basse (<o= 325 mg/die) e con preparazioni gastro-protette11.
Altri fattori che possono provocare o, più frequentemente, contribuire ad una carenza di ferro sono un ridotto apporto con la dieta o un alterato assorbimento intestinale. ll ferro è presente in quantità variabile in molti cibi. ll fegato è l'alimento a maggior contenuto del metallo, ma le principali fonti di
ferro alimentare sono comunemente rappresentate dalla carne rossa e, in minor misura, dal pollame e dal pesce. Le verdure (eccetto i legumi), la frutta e il latte sono poveri di ferro o, come gli spinaci, contengono composti non assorbibili. Globalmente, il contenuto di ferro in una normale dieta occidentale è funzione delle calorie assunte e pari a circa 5-7 mg/1000 calorie. Pertanto, diete ipocaloriche, vegetariane o ad alto contenuto di latte, come nei bambini, sono relativamente povere di ferro e possono essere insufficienti nei momenti di aumentata richiesta. Curiosamente, l'attuale uso di utensili da cucina in alluminio o in plastica al posto di quelli tradizionali in ferro ha portato ad un impoverimento del contenuto del metallo nella dieta perché è stato dimostrato che una significativa proporzione del ferro alimentare derivava dal metallo rilasciato dagli utensili12.
Un ridotto assorbimento intestinale è una causa poco comune di carenza di ferro che è di solito associata a più generalizzate patologie gastroenteriche come la gastrite atrofica, la sprue, il morbo celiaco, steatorrea da varie cause o enteriti diffuse. Una sideropenia può anche essere una complicanza tardiva di interventi chirurgici gastrointestinali. Circa la metà dei pazienti sottoposti a gastrectomia subtotale sviluppa una anemia sideropenica dopo alcuni anni. In questi casi, il ridotto assorbimento del ferro è dovuto sia al parziale by-pass del duodeno, a seconda della sede dell'anastomosi, che al più rapido transito nel digiuno del bolo alimentare. Eventuali sanguinamenti nella sede dell'intervento possono contribuire alla carenza di ferro. Fortunatamente, questi pazienti mantengono un buon assorbimento del ferro assunto farmacologicamente e possono pertanto venire efficacemente trattati anche con la terapia marziale per os.


Ferro: come, quando?

Una efficace terapia marziale deve fornire all'organismo ferro sufficiente per normalizzare sia la produzione di emoglobina che le riserve di ferritina. Il ferro per os è il trattamento di scelta per la sua efficacia, sicurezza ed economicità (Tabella 2). La terapia deve essere condotta con un farmaco a base di Fe++ (per es. solfato ferroso) maggiormente assorbibile, assunto lontano dai pasti in due o tre dosi frazionate, per un totale giornaliero di 150-200 mg di ferro elementare negli adulti e di 3 mg/kg nei bambini. In pazienti con meno di 10 g/dl di emoglobina, questo trattamento induce un'espansione dell'eritropoiesi da 2 a 4 volte il normale e un aumento dell'emoglobina di circa 0,2 g/dl al giorno. Una adeguata risposta terapeutica è in genere definita da due criteri principali:
    a. una reticolocitosi osservabile nel sangue periferico circa 3-5 giorni dopo l'nizio della terapia

    b. un aumento dell'emoglobina superiore o uguale a 2 g/dl dopo 3 settimane di trattamento. Per anemie più lievi, una singola dose giornaliera di circa 60 mg di Fe++ al giorno può essere sufficiente. Dopo la completa correzione dell'anemia, l'assunzione di ferro deve continuare per 3-6 mesi fino a ricostituire le normali riserve marziali dell'organismo, misurabili con una concentrazione di ferritina superiore a 50 mcg/l.

La maggior parte dei pazienti tollera bene la terapia con ferro orale, ma in circa il 10-20% dei casi possono insorgere disturbi gastrointestinali. Diarrea e stipsi moderate possono essere trattate sintomaticamente e in genere non richiedono una modifica della terapia marziale. Disturbi del tratto gastroenterico superiore, come nausea, vomito e dolori addominali che insorgano circa 1 ora dopo l'assunzione del ferro sono invece correlati alla concentrazione di Fe++ nello stomaco e nel duodeno e impongono un adattamento della posologia. In genere, si consiglia di ridurre le dosi e di assumere il ferro insieme o immediatamente dopo i pasti.
Dopo un periodo a dosi ridotte, spesso i pazienti sono in grado di riprendere la terapia a dosaggio pieno. Comunque, con gli opportuni adeguamenti individuali, un efficace trattamento con ferro per os può essere somministrato a quasi tutti i pazienti.
La terapia con ferro parenterale può essere associata a reazioni avverse anche gravi e deve essere considerata solo in casi particolari, come:
    a. una persistente intolleranza al ferro orale nonostante ripetute modificazioni della posologia,

    b. un documentato malassorbimento intestinale del metallo (Tabella 3).

Un test di screening per valutare l'assorbimento di ferro può essere eseguito somministrando al paziente a digiuno 100 mg di Fe++ sotto forma di solfato ferroso e misurando la sidermia 1e 2 ore dopo. In un paziente con una sidermia basale inferiore a 50 mcg/dl è atteso un aumento di circa 200-300 mcg/dl; un incremento della sideremia inferiore a 100 mcg/dl è suggestivo di malassorbimento e rappresenta un'indicazione alla biopsia intestinale13.
Le preparazioni di ferro parenterale più usate sono il ferro gluconato, il ferro saccarato e il ferro destrano (non disponibile in Italia). Si consiglia di non superare la dose di 100 mg di ferro elementare al giorno e di proseguire con il trattamento fino alla normalizzazione dei valori sia di emoglobina che di ferritina. Il rischio più serio dell'uso di questi farmaci è lo shock anafilattico immediato, riportato nello 0,5-1% dei pazienti trattati con ferro-destrano, e potenzialmente fatale14. Pertanto, il farmaco deve essere somministrato sotto sorveglianza medica e con la possibilità di un intervento immediato per controllare una eventuale reazione anafilattica. In pratica, è consigliabile limitare l'uso dei ferro per via parenterale all'ambiente ospedaliero. L'uso di una dose-test ridotta prima della somministrazione della dose totale è di poca utilità perché l'anafilassi non è dose-dipendente. Reazioni avverse più ritardate includono febbre, orticaria, adenopatie, mialgie e artralgie, con un quadro sintomatologico simile alla malattia da siero. Il ferro-destrano può inoltre peggiorare l'artrite di pazienti con spondilite anchilosante o artrite reumatoide15. La somministrazione intramuscolare dei preparati di ferro parenterale non previene le reazioni allergiche e può essere associata ad effetti indesiderati locali come necrosi muscolare, dolore persistente e discromia cutanea nelle sede di iniezione.


Conclusioni

La terapia marziale orale o, in casi particolari, parenterale conduce di regola alla risoluzione della carenza di ferro16. Un insuccesso del trattamento impone una rivalutazione della diagnosi e della condotta terapeutica (Tabella 4). Un errore diagnostico frequente è scambiare per sideropenica una anemia degli stati cronici2, che presenta alcuni parametri di laboratorio simili ma che, caratteristicamente, non migliora con la terapia con ferro. Fallimenti terapeutici possono essere associati anche alla persistenza delle cause che hanno determinato la sideropenia, per esempio una emorragia cronica non risolta. Inoltre, soprattutto con la terapia marziale orale, devono essere attentamente controllati il tipo di preparato somministrato, il dosaggio ed il periodo di trattamento e la compliance del paziente. Se i farmaci a base di ferro sono utilizzati in modo adeguato, la prognosi della sideropenia è eccellente.


Bibliografia

1. Brittenham GM. Disorders of iron metabolism: deficiency and overload. In:Hoffman R. Benz EJ, Shattil SJ, Furie B. Cohen HJ, Silberstein LE (eds). Hematology: Basic Principles and Praetice. New York: Churchill Livingstone, 1994: 492.
2. Barbui T. Finazzi G. Diagnosi differenziale e terapia delle anemie. In:Zanussi C (ed). Diagnosi e terapia medica pratica. Torino: UTET, 1991:429.
3. Finch CA, Huebers H. Perspectives in iron metabolism. N Engl J Med 1982; 306: 1520.
4. Cook JD, Skikne BS. Intestinai regulation of body iron. Blood Rev 1987;1: 267.
5. DeMaeyer E, Adiels-Tegman M. The prevalence of anemia in the world. World Health Stat Q 1985; 38: 305.
6. Reeves JD, Yip R. The Iack of adverse side effects of oral ferrous sulfate therapy in one year old infants. J Pediatr 1985; 75:352.
7. Bruner AB, Joffe A, Duggan AK, Casella JF. Brandt J. Randomised study of cognitive effects of iron supplementation in non-anaemic iron-deficient adolescent girls. Lancet 1996; 348: 992.
8. Beard JL, Connor JD, Jones BC. Brain iran: location and function. Prog Food Nutr Sci 1993; 17: 183.
9. Voorhees ML. Stuart MJ, Stockman JA et al. Iron deficiency anemia and increased urinary norepinephrine excretion. J Pediatr 1975; 86: 542-47.
10. Bentiey DP. Iron metabolism and anaemia in pregnaney. Clin Haematol 1985; 14 (3): 613.
11. KelIy JP. Kaufman DW, Jurgelon JM, Sheehan J, Koff RS, Shapiro S. Risk of aspirin-associated major upper-gastrointestinal bleeding with enteric-coated or buffered product. Lancet 1996; 348: 1413.
12. Brittin HC, Nossaman CE. Iron content of food cooked in iron utensils. J Am Diet Assoc 1986; 86: 897.
13. Cook JD. Iran deficiency anemia. Curr Ther Hematal Oncol 1987; 3:9.
14. Auerbach M, Wift D, Toler W et al. Clinical use af the total dose intravenaus infusion of iron dextran. J Lab Clin Med 1988: 11: 566.
15. Winyard PG, Chirico S, Blake D et al. Mechanism of exacerbation of rhumatoid synovitis by totai-dose iron-dextran infusion. Lancet 1987; 1: 69.
16. Frewin R, Henson A, Provan D. Iron deficiency anaemia. Br Med J 1997; 314: 360.

Guido Finazzi
Divisione di Ematologia, Ospedali Riuniti, Bergamo

Informazioni sui Farmaci Anno 1997, n. 3


 
 
 
informazioni sui farmaci - drug and therapeutics bulletin - sani & in forma - la bussola - interazioni tra farmaci - compatibilità tra farmaci e soluzioni infusionali
chi siamo - mappa del sito - abbonati - contattaci

International
Society of
Drug Bulletins

Copyright © 2002-2014 - Informazioni sui Farmaci - Farmacie Comunali Riunite - R.E. - Divisione informazione scientifica
tel: +39(0522)543450 - fax: +39(0522)550146 - e-mail: info@informazionisuifarmaci.it - P.IVA. 00761840354