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Onicomicosi: quale trattamento?

Molti pazienti che si rivolgono al dermatologo per un problema alle unghie presentano una infezione fungina (onicomicosi). L'onicomicosi può essere asintomatica e non richiedere un trattamento prolungato, soprattutto perché le recidive sono frequenti1-3, ma a volte può rappresentare un fattore di rischio trattabile per infezioni più gravi ad eziologia batterica come la cellulite4.

Prevalenza
Le onicomicosi delle unghie dei piedi (che rappresentano l'80% di tutte le micosi ungueali) hanno una prevalenza inferiore allo 0,5% nell'infanzia, del 2-10% negli adulti e del 14-28% negli ultra 60enni1,5-8.  Risultano più frequenti nelle persone che presentano altre patologie a carico di cute e unghie (es. psoriasi, tinea pedis), nei maschi, nei fumatori, nei diabetici, nei pazienti con patologie vascolari periferiche o che presentano una familiarità6,8-10.

Cause
I patogeni più frequentemente coinvolti sono i dermatofiti Trichophyton rubrum e T. interdigitale. Nei climi temperati, il 2-3% delle micosi delle unghie dei piedi è causato da miceti non appartenenti ai dermatofiti (es. Scytalidium sp., Aspergillus sp., Fusarium sp., Hendersonula, Scopulariopsis); inoltre, in alcuni pazienti sono isolabili anche lieviti, ad esempio specie di Candida7,8,11.

Rischi
Le complicanze delle onicomicosi sono infrequenti e includono infezioni batteriche secondarie e cellulite, soprattutto nei pazienti con patologie sottostanti di tipo vascolare, diabete o disordini del tessuto connettivo1,4.

Quadro clinico
Nella maggior parte dei casi, l'unghia interessata appare opaca e ispessita lungo il margine, senza o con modesta deformazione; generalmente, sotto il margine libero si accumulano detriti gialli1. Questa condizione, nota come onicomicosi subungueale disto-laterale, è quasi sempre una dermatofitosi. Quando l'infezione fungina si estende all'intera unghia, questa diventa fragile e la presenza di detriti subungueali causa una dolorosa deformazione; questa condizione viene definita onicomicosi totale distrofica. Raramente, quando l'infezione origina nella matrice, al di sotto dell'unghia, si parla di onicomicosi subungueale prossimale. La presenza di un'onicomicosi può essere la manifestazione di una patologia sottostante, ad esempio una malattia vascolare periferica, diabete o immunodeficienza1. In alcuni pazienti, la superficie dell'unghia appare bianca, polverulenta (onicomicosi superficiale bianca).

Diagnosi differenziale
La diagnosi differenziale deve escludere soprattutto una psoriasi ungueale, che in genere è associata alle patognonomiche placche squamose della cute. Tuttavia, nel 27% circa dei casi, nelle unghie distrofiche dei pazienti con psoriasi, si ritrovano miceti. Altre diagnosi differenziali comprendono lichen planus, onicogriposi (ispessimento dell'unghia), traumi, carcinoma a cellule squamose e melanoma maligno8.

Conferma della diagnosi
Prima di iniziare il trattamento, onde evitare terapie non necessarie e non ritardare una diagnosi alternativa corretta, è opportuno confermare la diagnosi di onicomicosi1. Con forbicine adatte bisogna tagliare più di 3mm di unghia, preferibilmente in una zona dove l'infezione è attiva (es. dove sono presenti scaglie bianche o gialle), raccogliendo i detriti subungueali nello stesso contenitore di carta nera ripiegata con le forbicine o uno specillo smusso. Nelle infezioni fungine superificiali, per grattare la superficie dell'unghia si può usare un bisturi. Poiché normalmente in un campione sono presenti pochi funghi, più grande è il campione maggiori sono le probabilità di confermare la diagnosi1. Per arrivare ad una diagnosi può essere necessario ripetere il campionamento a distanza di alcuni mesi.
Raramente, i dermatologi integrano le indagini micologiche routinarie con la biopsia e l'esame istologico dell'unghia; vi ricorrono, ad esempio, se hanno bisogno di escludere un melanoma maligno subungueale.

Ricerca di patologie sottostanti
La maggior parte dei soggetti a cui viene diagnosticata un'onicomicosi è in buona salute, ma se si sospetta la presenza di fattori predisponenti (es. diabete) occorre dar corso agli accertamenti diagnostici necessari.

Quando rivolgersi ad un dermatologo
La consulenza del dermatologo è necessaria se l'onicomicosi compare in un bambino (l'infezione è rara in questa fascia d'età5), quando la diagnosi è incerta, il paziente non risponde alla terapia o è immunocompromesso. In caso di gravidanza o allattamento, il trattamento deve essere differito e non è in genere necessario richiedere una consulenza specialistica.

Principi di terapia
Se l'infezione fungina interessa le unghie dei piedi, bisogna insegnare al paziente come prendersi cura dei propri piedi e fornirgli indicazioni sul trattamento di altre eventuali condizioni concomitanti (es. prescrivere una crema antimicotica in caso di tinea pedis). Il paziente deve evitare traumi al piede, indossare scarpe comode, a punta larga e con un tacco basso, indossare le ciabatte in piscina quando si lava nelle docce comuni, deve lavare bene i piedi, anche tra le dita e asciugarli completamente8. Un'accurata pedicure può ridurre i traumatismi  derivanti dall'ispessimento delle unghie (ad es. durante la deambulazione). Le unghie devono essere tagliate corte e levigate se sono ipertrofiche, sia per prevenire traumi alla cute circostante che per ridurre la quantità di tessuto infetto8. Nei soggetti asintomatici e negli anziani (più esposti al rischio di effetti indesiderati del trattamento farmacologico), se non risulta compromessa la qualità di vita, le misure igieniche generali possono essere sufficienti e più che appropriate. Se, invece, dopo averne discusso col paziente, dovesse emergere la necessità di una terapia farmacologica a complemento delle misure igieniche, si può ricorrere ad un antimicotico sistemico (per via orale), ad un antimicotico topico,  o associare più interventi. In genere si sceglie un approccio combinato (di solito un antimicotico sistemico più un antimicotico topico) in seconda linea, quando la risposta alla terapia iniziale è stata inadeguata12,13.

I farmaci
In Italia, per il trattamento delle onicomicosi sono registrati gli antimicotici orali terbinafina  ed itraconazolo, gli antimicotici topici amorolfina smalto al 5% e tioconazolo soluzione ungueale al 28%. Terbinafina ed itraconazolo hanno ampiamente soppiantato la griseofulvina (es. Fulcin) per il trattamento sistemico delle onicomicosi dell'adulto perché hanno uno spettro più ampio e permettono di abbreviare la durata del trattamento14. Gli antimicotici topici vengono utilizzati se la terapia sistemica è controindicata (es. per il rischio di interazioni farmacologiche) o il paziente la rifiuta e in caso di onicomicosi bianche superficiali1. Occasionalmente, vengono impiegati anche per trattare le onicomicosi distali o laterali in uno stadio molto precoce1.

Terbinafina
La terbinafina inibisce la sintesi dell'ergosterolo, un componente fondamentale della parete cellulare del fungo1. Ha un effetto principalmente fungicida ed è registrata per il trattamento delle infezioni da Trichophyton15,16. Un ciclo di trattamento (es. Lamisil) prevede la somministrazione di 250mg/die per un periodo tra le 6 settimane e 3 mesi nelle onicomicosi delle mani e di 3 mesi (ma anche fino a 6 mesi o più) per quelle dei piedi15

Itraconazolo
L'itraconazolo è principalmente fungistatico ed è registrato per il trattamento delle dermatofitosi e/o delle infezioni da lieviti come la Candida. Secondo la scheda tecnica (es. Sporanox), il dosaggio è di 200mg/die in monosomministrazione per 3 mesi17. Dato che nei tessuti cheratinizzati permangono livelli terapeutici del farmaco per un periodo fino a 2-4 settimane dopo la fine del trattamento, è possibile, in alternativa, una somministrazione a intervalli (200mg due volte al giorno per 7 giorni, seguito da 3 settimane di sospensione, alternandoli per 2 mesi per le onicomicosi delle mani e per 3 mesi nelle onicomicosi dei piedi)18.

Amorolfina cloridrato
L'amorolfina cloridrato è fungicida in vitro nei confronti di dermatofiti, lieviti e muffe. Provoca l'alterazione della membrana cellulare fungina, interferendo con la biosintesi degli steroli19. Va applicata 1-2 volte alla settimana sulle unghie infette, dopo che queste sono state limate e pulite14. Secondo quanto riportato in scheda tecnica (Locetar smalto), il trattamento delle onicomicosi delle mani si deve protrarre per 6 mesi, per 9-12 mesi quello delle unghie dei piedi19. In Italia il farmaco è dispensabile solo su prescrizione medica, a differenza dell'Inghilterra dove può essere consigliato dal farmacista se destinato al trattamento di casi lievi di onicomicosi subungueale distale e laterale, causati sia da dermatofiti che da altri miceti, che interessano al massimo due unghie20.

Tioconazolo
Il tioconazolo è un antimicotico imidazolico ad ampio spettro, attivo contro i ceppi più comuni di dermatofiti e lieviti21. Secondo la scheda tecnica, la soluzione di tioconazolo (Trosyd soluzione ungueale) va applicata all'unghia infetta e alla cute circostante due volte al giorno, in genere per un periodo fino a 6 mesi (il trattamento può essere protratto fino a 12 mesi)21.

Efficacia clinica: terapia sistemica
Terbinafina vs. itraconazolo
Una metanalisi ha incluso gli studi che hanno valutato l'efficacia degli antimicotici sistemici nelle onicomicosi (per lo più causate da dermatofiti), somministrati secondo i seguenti schemi: terbinafina 250mg/die per 3-4 mesi; itraconazolo 200mg/die per 3-4 mesi; itraconazolo 400mg/die 3-4 cicli (1 settimana di trattamento più 3 settimane di sospensione)22. In base ai risultati, la terbinafina sembra produrre percentuali più elevate di guarigione micologica (76%; 18 studi per un totale di 993 pazienti) rispetto all'itraconazolo somministrato in modo continuo (59%; 7 studi; 1.131 pazienti) o a cicli (63%; 6 studi; 318 pazienti); i due schemi di somministrazione dell'itraconazolo hanno un'efficacia sovrapponibile. In base ai risultati di una revisione di 7 studi, solo il 44% circa dei pazienti trattati con terbinafina e il 34% di quelli trattati con itraconazolo presentavano unghie di aspetto normale e una microscopia e un esame colturale negativi 1 anno dopo3. Durante il follow-up durato 54 mesi di uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato, in cui 151 pazienti con onicomicosi dei piedi erano stati trattati con terbinafina o itraconazolo a cicli per 3 o 4 mesi, l'incidenza di recidive clinicamente manifeste è stata del 48% nei pazienti trattati con itraconazolo e del 21% nei pazienti trattati con terbinafina (p<0,05)2.

Somministrazione continua vs. somministrazione ciclica
Uno studio randomizzato, controllato, in doppio cieco, ha confrontato la somministrazione continua di terbinafina (250mg/die per 3 mesi) con la somministrazione a cicli (500mg/die per 1 settimana al mese per 3 mesi)23. Il tasso di guarigioni micologiche a 18 mesi (la misura primaria di esito) è stato inferiore con il regime intermittente (59% vs. 71%).

Antimicotici sistemici in associazione vs. monoterapia
In uno studio controllato, randomizzato, in cieco singolo, 190 pazienti sono stati trattati con modalità di somministrazione off label: due cicli di itraconazolo (200mg per 2/die per 1 settimana al mese), seguiti da uno o due cicli di terbinafina (250mg per 2/die per una settimana al mese), o di 3-4 cicli di terbinafina24. Dopo un follow-up di 72 settimane, le eradicazioni micologiche (la misura primaria di esito) sono risultate più numerose nei pazienti che hanno assunto entrambi i farmaci (67% vs. 46% con la sola terbinafina), ma le guarigioni cliniche non sono state significativamente diverse (52% vs. 37%).

Efficacia clinica: trattamenti topici
In uno studio randomizzato, controllato, in doppio cieco, 456 pazienti con onicomicosi delle dita delle mani e/o dei piedi (che interessavano meno dell'80% dell'unghia, senza coinvolgere la matrice), sono stati trattati una o due volte alla settimana con uno smalto al 5% di amorolfina25. Nel complesso, le percentuali di guarigione (clinica e micologica) non sono state significativamente diverse (54% con l'applicazione bisettimanale vs. 46% con l'applicazione monosettimanale). Poiché sono stati analizzati solo i dati relativi ai 268 pazienti (59%) che si sono presentati al controllo a distanza di 3 mesi, l'efficacia del trattamento potrebbe essere stata sovrastimata per l'elevata percentuale di abbandoni. In un altro studio randomizzato, controllato, in aperto, 50 pazienti affetti da onicomicosi delle mani o dei piedi sono stati trattati con la soluzione al 28% di tioconazolo o con la tintura al 2% di miconazolo, applicate due volte al giorno26. Il numero di pazienti guariti (scomparsa di tutti i sintomi presenti all'ingresso nello studio ed eradicazione del patogeno responsabile) non è stato significativamente diverso tra tioconazolo e miconazolo (76% vs. 68%). Il dato relativo alla percentuale di guarigioni si riferisce a pochi pazienti. Inoltre, gli autori hanno evidenziato che, dopo 1 mese, l'infezione ha recidivato nel 14% dei casi. In entrambi gli studi, sono stati esclusi i pazienti con infezioni più gravi, quindi i risultati potrebbero non essere riproducibili nella pratica clinica.
Secondo una recente revisione sistematica sul trattamento topico delle onicomicosi dei piedi, i dati sull'efficacia degli antimicotici topici sono scarsi. La metanalisi ha incluso 6 studi randomizzati che hanno valutato la ciclopiroxolamina (Batrafen) verso placebo (2 studi); "la tintura antimicotica" (soluzione di miconazolo nitrato al 2%) verso placebo (1 studio); la butenafina al 2% più olio essenziale di tea tree verso il solo olio essenziale (uno studio); il clotrimazolo verso l'olio essenziale di tea tree (1 studio) e l'amorolfina al 5% in veicolo metilenico verso l'amorolfina in etanolo (1 studio)27. La ciclopiroxolamina si associa a percentuali di fallimento nell'ordine del 61-64% anche dopo 48 settimane di trattamento, per cui non rappresenta una opzione adeguata per le micosi ungueali. Con lo smalto di amorolfina, gli insuccessi sembrano meno frequenti (del 6% dopo 1 mese di trattamento), ma questo risultato potrebbe non essere veritiero perché lo studio ha arruolato solo 34 pazienti. Il tasso di fallimento con butenafina è del 20% (in uno studio su 60 pazienti). Il tea tree oil è stato valutato solo in un piccolo studio (40 pazienti) in cui i fallimenti sono stati intorno all'80%.

Efficacia clinica: terapia sistemica più topica
Tre studi randomizzati, controllati, in aperto, condotti su un totale di 414 pazienti, hanno confrontato regimi standard di antimicotici orali (terbinafina o itraconazolo) associati o meno ad amorolfina topica. L'associazione avrebbe aumentato le percentuali di guarigioni (la guarigione è stata completa nel 38-69% dei casi con la terapia orale vs. 59-94% con l'associazione)28-30. Tuttavia, l'associazione non è registrata per nessuno di questi farmaci.

Effetti indesiderati ed avvertenze
Gli effetti indesiderati più comuni associati alla somministrazione orale di terbinafina e itraconazolo comprendono sintomi gastrointestinali (es. dolore addominale, dispepsia, nausea, diarrea) e reazioni cutanee (rash, orticaria)15,17. Entrambi i farmaci sono controindicati in gravidanza e durante l'allattamento e non sono raccomandati nei pazienti con epatopatia attiva.

Terbinafina. Altri effetti indesiderati frequenti: mal di testa, disturbi muscoloscheletrici (es. artralgia, mialgia), ageusia o alterazioni del gusto15. Rari: reazioni cutanee gravi (es. sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, fotosensibilità, edema angioneurotico); disfunzione epatica grave; parestesia; ipoestesia; capogiri; malessere e spossatezza. Molto rari: alterazioni ematiche (es. neutropenia, trombocitopenia, agranulocitosi); esacerbazione della psoriasi; disturbi psichiatrici (es. depressione, ansia); vertigini; il trattamento può precipitare o esacerbare un lupus eritematoso sistemico. La terbinafina deve essere utilizzata "con cautela" nei pazienti affetti da psoriasi perché sono stati riportati rari casi di esacerbazione associati al suo utilizzo15. Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio nei pazienti con insufficienza renale o in trattamento con farmaci che possono indurre o inibirne il metabolismo (es. la concentrazione plasmatica della terbinafina risulta ridotta in caso di somministrazione concomitante di rifampicina e aumentata in caso di somministrazione concomitante di cimetidina)14.

Itraconazolo. L'itraconazolo può causare un aumento reversibile degli enzimi epatici. Effetti indesiderati molto rari sono: epatotossicità grave, epatite, insufficienza epatica acuta fatale, gravi affezioni dermatologiche (es. sindrome di Stevens-Johnson, angioedema), ipokaliemia, disturbi del sistema nervoso centrale (neuropatia periferica, cefalea, capogiri), insufficienza cardiaca congestizia, edema polmonare, disturbi mestruali, reazioni allergiche ed edema17. Durante il trattamento va monitorata la funzionalità epatica; il farmaco va sospeso se compaiono segni di epatite. Se c'è una storia di epatotossicità conseguente all'uso di altri farmaci, l'itraconazolo va evitato. In seguito a segnalazioni di casi rari di scompenso cardiaco, l'itraconazolo non deve essere impiegato nei pazienti a rischio per questa condizione, come i pazienti anziani o cardiopatici o i pazienti che assumono farmaci inotropi negativi come i calcio-antagonisti. E' sconsigliata la somministrazione concomitante con potenti induttori enzimatici (es. rifampicina, rifabutina, fenitoina), ansiolitici e ipnotici (rischio di sedazione prolungata) e statine (rischio di miopatia)14. Alcuni farmaci devono essere somministrati ad un dosaggio più basso se assunti insieme all'itraconazolo (es. anticoagulanti orali, inibitori delle proteasi HIV, ciclosporina, tacrolimus, digossina, carbamazepina, metilprednisolone).

Topici. Secondo la scheda tecnica, amorolfina e tioconazolo topici sono controindicati in gravidanza e durante l'allattamento19-21. Raramente, l'impiego dello smalto di amorolfina può causare problemi ungueali (es. discromie, unghie fragili, che si spezzano), problemi che, tuttavia, possono dipendere anche dall'infezione micotica in sè19. Molto raramente, possono comparire bruciore cutaneo, o una dermatite da contatto19. Nel sito di applicazione, il tioconazolo può causare disturbi a carico di cute e tessuto sottocutaneo (es. eruzioni bollose, dermatite, prurito, dolore, edema, una sensazione di pizzicore o bruciore, secchezza cutanea, rash, esfoliazione, irritazione), problemi ungueali (discromie, infiammazione periungueale e dolore alle unghie) e reazioni allergiche (es. edema periferico, edema periorbitale, orticaria)21.

Rivalutazione del paziente
L'onicomicosi bianca superficiale presenta una risposta clinica evidente al trattamento entro alcune settimane, perché lo strato infetto dell'unghia viene limato dal paziente come parte del trattamento e quindi ne emerge la parte sana prima che la nuova unghia sia completamente cresciuta. Altre volte la risposta risulta evidente man mano che la nuova unghia cresce. Ai fini del monitoraggio, nell'unghia del piede può essere praticato un solco traversale nella parte prossimale dell'area infetta, utilizzando una lima per unghie appuntita. Se il trattamento è efficace, l'infezione non va oltre questo margine. Se l'unghia è grande è necessario ripetere l'operazione perché il segno può diventare meno evidente dal momento che la crescita completa dell'unghia può richiedere più di un anno. E' importante tenere presente il ciclo di ricrescita dell'unghia per evitare di prolungare inutilmente il trattamento dato che i segni di una modificazione del quadro clinico sono appena visibili dopo 3 mesi. Di conseguenza, è meglio rivalutare il paziente dopo 6 mesi, per vedere se è necessario prolungare la terapia. Se l'infezione non risponde agli antimicotici tradizionali, occorre prendere in considerazione una mancata adesione al trattamento e valutare altre diagnosi possibili, come ad esempio un'infezione da Scytalidium (una specie molto resistente a tutti i trattamenti). Nel caso in cui la ricrescita dell'unghia sana dovesse arrestarsi o l'infezione diffondere alla parte prossimale, va impiegato un altro farmaco o un'associazione di un antimicotico topico e uno sistemico31.

Costi
La Tabella riporta i costi approssimativi del trattamento di un'onicomicosi.

Conclusioni
Le infezioni micotiche delle unghie (onicomicosi) sono frequenti, ma spesso asintomatiche. La diagnosi si basa sull'esame micologico, che richiede il prelievo di più campioni dell'unghia e dei detriti subungueali ad intervalli di mesi. Consigli da fornire al paziente sono di tenere le unghie corte e limarle, indossare scarpe comode e avere una accurata igiene del piede. Il trattamento con antimicotici specifici può non essere appropriato se, ad esempio, il paziente non ha disturbi o il rischio di effetti indesiderati è elevato. Il fatto che il trattamento richieda tempi lunghi, non possa garantire la guarigione e possa indurre effetti indesiderati (soprattutto in caso di terapia sistemica) condiziona la scelta di iniziare o meno la terapia. Se si ritiene necessario trattare l'infezione, la terbinafina per via orale (per un periodo da 6 settimane a 3 mesi se l'infezione è localizzata alle unghie delle mani e 3-6 mesi se sono coinvolte le unghie dei piedi) rappresenta il farmaco più efficace (con una risposta clinica nel 66% dei pazienti). L'itraconazolo orale rappresenta un'alternativa che si può rivelare utile in caso di infezione da Candida. La durata del trattamento è, in genere, di 2 mesi per le unghie delle mani e di 3 mesi per quelle dei piedi, ma dopo 1 anno solo una minoranza di pazienti risulta guarita e le recidive sono frequenti. La terapia topica è stata valutata in modo insufficiente e sembra meno efficace della terapia sistemica. Tuttavia, in caso di onicomicosi bianca superficiale o quando esistono controindicazioni alla terapia sistemica, può essere indicato l'impiego di un antimicotico topico (per 6-12 mesi). La terapia di associazione fra un antimicotico topico e uno sistemico (una modalità di trattamento non registrata) può essere utile nei pazienti con infezione resistente alla monoterapia.

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Informazioni sui Farmaci, Anno 2008, n.1
La Redazione

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