Evra (Jansen-Cilag, non disponibile in Italia) è il primo contraccettivo disponibile sotto forma di cerotto transdermico. Nel materiale promozionale diretto ai medici, la ditta produttrice asserisce che Evra è "un metodo contraccettivo da applicare una volta alla settimana" con "un'efficacia superiore al 99% e un'eccellente tollerabilità". Il sito web della ditta produttrice dedicato alle donne che utilizzano Evra riporta lo slogan "Evra la giusta scelta contraccettiva" e asserisce che il cerotto possiede "la stessa efficacia della pillola contraccettiva"1. Ogni cerotto deve essere portato per una settimana, diversamente dai contraccettivi orali combinati che devono essere assunti quotidianamente. In questo articolo valuteremo se Evra offra benefici concreti rispetto ai contraccettivi orali combinati e quale sia il suo ruolo come metodo contraccettivo alternativo.
Cosa è Evra?
Evra è un cerotto transdermico a 3 strati con una superficie di circa 20 cm2 (4,5cm x 4,5cm) e contiene 600 mcg di etinilestradiolo e 6 mg di norelgestromin (il principale metabolita attivo del norgestimato, il progestinico contenuto nella pillola contraccettiva combinata Cilest - non in commercio in Italia; nel nostro paese non è disponibile alcun contraccettivo orale combinato che contenga norgestimato come progestinico, n.d.r.). Il cerotto è costituito da un supporto esterno di politene e poliestere, di uno strato adesivo intermedio che contiene i farmaci e di un film protettivo trasparente di politene che una volta rimosso permette di esporre la superficie adesiva da applicare alla cute. Il cerotto rilascia in circolo 20 mcg di etinilestradiolo e 150 mcg di norelgestromin ogni 24 ore2. Le concentrazioni di estrogeno e progestinico raggiungono il plateau dopo circa 48 ore dall'applicazione e si mantengono costanti per i 7 giorni di impiego3. Nel caso dei contraccettivi orali combinati, le concentrazioni sieriche degli ormoni variano nell'arco delle 24 ore. Non siamo a conoscenza di alcun confronto diretto tra le concentrazioni sieriche degli ormoni raggiunte con Evra e Cilest.
Modalità di applicazione del cerotto
La scheda tecnica raccomanda di applicare il cerotto sull'addome, le natiche, nella parte superiore delle braccia dal lato esterno o nella parte superiore del tronco, ma non sul seno2. Aggiunge che ogni cerotto deve essere applicato per 7 giorni e quindi rimosso e sostituito con un nuovo cerotto. Lo schema posologico ricalca quello a 28 giorni dei contraccettivi orali combinati, che prevede la somministrazione degli ormoni per 21 giorni (3 cerotti consecutivi) e 7 giorni di sospensione (senza cerotto). Come nel caso dei contraccettivi orali combinati, se il periodo di sospensione supera 7 giorni, sussiste il rischio di una gravidanza. Per ridurre al minimo il rischio di irritazione locale, il nuovo cerotto deve essere applicato su un'area cutanea diversa dal precedente. Se un cerotto si stacca parzialmente o completamente, si può verificare un rilascio insufficiente di ormoni. Se il cerotto si è staccato da meno di 24 ore, la scheda tecnica consiglia di riapplicarlo o sostituirlo immediatamente senza necessità di adottare metodi contraccettivi aggiuntivi. Se il cerotto si è staccato da più di 24 ore o se la donna non sa con esattezza quando si è staccato o se la sostituzione del cerotto applicato a metà ciclo (settimana 2 o 3) è avvenuta dopo più di 48 ore, la scheda tecnica consiglia di iniziare la nuova confezione senza sospensioni applicando il nuovo cerotto ed utilizzando un metodo contraccettivo non-ormonale per i successivi 7 giorni.
Le donne che utilizzano il cerotto si possono registrare sul sito della ditta dedicato alle utilizzatrici di Evra per ricevere messaggi che ricordino loro quando è necessario cambiare il cerotto.
Smaltimento dei cerotti
Circa l'80% del contenuto di ormoni del cerotto non viene liberato nell'arco dei 7 giorni di impiego. E' ormai noto che se questi cerotti dovessero entrare nella rete fognaria (dato che ogni cerotto da una settimana è equivalente a 2-3 pillole al giorno di un contraccettivo orale combinato che entrano nella rete fognaria) potrebbero causare un inquinamento delle acque. Accogliamo quindi con favore l'iniziativa intrapresa dall'Autorità regolatoria europea di evidenziare questo potenziale problema ambientale4; di conseguenza la scheda tecnica, il foglietto illustrativo e l'etichetta avvertono le utilizzatrici di non gettare i cerotti nel WC. Il consiglio per la donna è quello di sigillare il cerotto utilizzato con il supporto adesivo accluso alla confezione e smaltirlo "secondo la normativa locale" o restituirlo in farmacia2.
Efficacia clinica
Efficacia contraccettiva
Il cerotto Evra impiegato negli studi pubblicati e inizialmente autorizzato nell'Unione Europea, conteneva 750 mcg di etinilestradiolo e non 600 mcg come quello attualmente registrato4.
In uno studio in aperto, 1.417 donne di età compresa tra 18 e 45 anni sono state randomizzate a Evra o a un contraccettivo orale combinato trifasico contenente etinilestradiolo e levonorgestrel, simile a Logynon ED (6 compresse di etinilestradiolo/levonorgestrel 30 mcg/50 mcg; 5 compresse 40 mcg/75 mcg; 10 compresse 30 mcg/125 mcg e 7 compresse placebo; es. Trigynon e Trinordiol in Italia che, però, non contengono compresse placebo, n.d.r.), per 6 cicli (2/3 delle donne) o 13 cicli (1/3 delle donne)5. Il tasso complessivo di gravidanze è stato di 1,24 ogni 100 donne-anno (95% IC 0,15-2,33) per le donne che utilizzavano Evra e di 2,18 ogni 100 donne-anno (95% IC 0,57-3,80) per le donne che utilizzavano il contraccettivo orale combinato. La differenza osservata non era statisticamente significativa. I tassi di fallimento del metodo contraccettivo riportati (calcolati considerando solo le gravidanze non associate ad un errore di somministrazione) sono stati pari a 0,99 ogni 100 donne-anno (95% IC 0,02-1,96) nel caso di Evra e 1,25 ogni 100 donne-anno (95% IC 0,02-2,47) nel caso del contraccettivo orale combinato; anche in questo caso la differenza non era statisticamente significativa. In uno studio randomizzato in aperto, di cui è stato pubblicato solo l'abstract (e che a 3 anni di distanza non è ancora stato pubblicato per esteso), Evra (861 donne) è stato confrontato con il contraccettivo orale Mercilon (etinilestradiolo/levonorgestrel 20mcg/150mcg; 656 donne)8. Il tasso totale di gravidanze è stato pari a 0,88 ogni 100 donne-anno per il cerotto e 0,56 ogni 100 donne-anno per il contraccettivo orale combinato; i tassi di fallimento del metodo contraccettivo riportati sono stati di 0,66 ogni 100 donne-anno e 0,28 ogni 100 donne-anno rispettivamente. La differenza non era statisticamente significativa. Nessuno degli studi era di dimensioni adeguate per determinare l'efficacia contraccettiva relativa del cerotto rispetto ai contraccettivi orali combinati.
In uno studio non comparativo, condotto su 1.672 donne (età compresa tra 18 e 45 anni) che hanno utilizzato Evra per 6 o 13 cicli, il tasso totale di gravidanze è stato pari a 0,71 ogni 100 donne-anno (95% IC 0,44-1,33) e il tasso di fallimento del metodo contraccettivo riportato pari a 0,59 ogni 100 donne-anno9. Analizzando insieme i dati provenienti dai 3 studi5,8,9 si è ricavato per Evra un tasso totale di gravidanze pari a 0,88 ogni 100 donne-anno (95% IC 0,44-1,33) e un tasso di fallimento del metodo contraccettivo pari a 0,7 ogni 100 donne-anno (95% IC 0,31-1,10)10. Secondo quanto riportato in scheda tecnica, l'efficacia contraccettiva di Evra è ridotta in donne con peso uguale o superiore a 90 kg2.
Efficacia nel controllo del ciclo
I dati combinati dei 2 studi randomizzati controllati5,8 e dello studio non randomizzato9 indicano che l'emorragia da sospensione col cerotto è iniziata in media un giorno dopo rispetto ai contraccettivi orali combinati ed è durata 5-6 giorni (un giorno in più rispetto ai contraccettivi orali) protraendosi nel ciclo successivo d'uso del cerotto11. Durante i primi cicli, lo spotting, ma non i sanguinamenti intermestruali (definiti come sufficienti a determinare l'uso di più di un assorbente), è stato più frequente tra le donne che utilizzavano il cerotto rispetto a quelle che assumevano un contraccettivo orale combinato5. Si è verificata amenorrea nello 0,1% delle donne che utilizzavano il cerotto rispetto allo 0,2% dei contraccettivi orali combinati5.
Adesione al trattamento
Durante lo studio randomizzato pubblicato per intero, le donne hanno compilato un diario relativo all'uso del contraccettivo5. Nei casi in cui tale informazione era disponibile ed esaustiva per un determinato ciclo, è stata utilizzata per determinare se l'adesione al trattamento durante quel ciclo era stata completa (intendendo, col termine, l'adesione allo schema che prevede "21 giorni consecutivi di trattamento, prevedendo anche l'impiego di cerotti sostitutivi, seguiti da 7 giorni di sospensione"). Dai dati gli autori hanno calcolato che il numero medio di cicli in cui l'adesione al trattamento delle partecipanti allo studio era stata completa era superiore per Evra rispetto al contraccettivo orale combinato (88,2% vs. 77,7%, p<0,001). Tuttavia lo studio presenta diversi punti deboli che rendono discutibile l'affidabilità di questi risultati. Lo studio non era disegnato per rilevare una differenza nell'adesione ai due trattamenti11, si trattava di uno studio in aperto e i dati di adesione al trattamento erano ottenuti da registrazioni soggettive delle partecipanti. Inoltre, i valori stimati di "adesione completa al trattamento" non possono essere considerati rappresentativi dell'adesione a lungo termine perché non tengono conto di quale sia stata l'effettiva permanenza delle donne nello studio. Ciò è importante perché un numero maggiore di donne nel gruppo trattato con Evra ha abbandonato lo studio, sia per tutte le cause (30% vs. 24% con i contraccettivi orali combinati) che in seguito alla comparsa di effetti indesiderati (13% vs. 5%; non era riportato alcuun valore per p). Dato che il tasso di "adesione completa" calcolato nello studio non tiene conto dei tassi di abbandono, è possibile che la reale adesione a lungo termine non sia migliore con Evra rispetto ai contraccettivi orali combinati.
Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati di Evra sembrano simili a quelli dei contraccettivi orali combinati, anche se negli studi, i sintomi ciclici tipici, ad esempio tensione mammaria (19% vs. 6%, p<0,001) e dismenorrea (13% vs. 10%, p=0,04), sono stati più frequenti con Evra5. Nella maggior parte dei casi, i sintomi mammari si sono verificati durante i primi due cicli. Non è noto se il rischio di tromboembolismo associato all'uso di Evra sia diverso rispetto ai contraccettivi orali combinati. L'analisi dell'insieme dei dati dei tre studi ha rilevato che circa il 2% dei cerotti si è staccato completamente e un altro 3% parzialmente12. La comparsa di reazioni al sito di applicazione (riferite da circa il 20% delle donne) è stata la causa più frequente di abbandono (2,6%), in uno degli studi randomizzati5.
Interazioni farmacologiche
La scheda tecnica di Evra avverte che le donne che usano Evra devono utilizzare un metodo contraccettivo di barriera nel caso debbano assumere farmaci induttori degli enzimi epatici, sia durante il trattamento che per i 28 giorni successivi alla sua sospensione. Nelle donne che usano Evra, la terapia con tetracicline non sembra ridurre le concentrazioni sieriche di etinilestradiolo o norelgestromin3. La scheda tecnica di Evra avverte che le donne trattate con antibiotici (diversi dalle tetracicline) dovrebbero utilizzare un metodo contraccettivo di barriera fino al settimo giorno dopo la sospensione della terapia.
Costi
Il costo di Evra per il Servizio Sanitario Nazionale inglese è di circa £ 101 all'anno, superiore a quello di qualunque contraccettivo orale combinato. Ad esempio, il costo annuale per i contraccettivi orali combinati contenenti 20 mcg di etinilestradiolo al giorno va dalle £ 12 per Loestrin 20 (etinilestradiolo/noretindrone 20mcg/1mg; nessun analogo in commercio in Italia, n.d.r.) alle £ 37 per Mercilon (etinilestradiolo/desogestrel 20mcg/150mcg; con un costo annuo di euro 99,96 circa per la confezione da 3 blister da 21 compresse e di euro 126,60 circa per la confezione da 1 blister da 21 compresse a totale carico della paziente in Italia, n.d.r.).
Conclusioni
Evra è il primo contraccettivo combinato formulato come cerotto. Nelle donne che utilizzano Evra i sintomi mammari, lo spotting vaginale durante i primi cicli e la dismenorrea sono più frequenti rispetto alle utilizzatrici dei contraccettivi orali combinati; fatta eccezione per queste reazioni avverse, la gamma degli effetti indesiderati riscontrata per i due trattamenti risulta essere perlopiù sovrapponibile. Una donna ha il doppio di probabilità di sospendere Evra a causa della comparsa di effetti indesiderati rispetto ad un contraccettivo orale combinato. Il rischio di inquinamento ambientale è notevole se i cerotti non vengono smaltiti in modo appropriato e, nella valutazione se utilizzare o meno Evra, sia il medico che la donna devono tenerne conto. Mancano dati convincenti riguardo a una miglior adesione al trattamento a lungo termine per Evra rispetto a un contraccettivo orale combinato, così come a una maggiore o minore efficacia del cerotto rispetto a un contraccettivo orale combinato nel prevenire l'instaurarsi di una gravidanza. Secondo noi, l'affermazione (presente sul sito web della ditta dedicato alle utilizzatrici di Evra) che il cerotto è "efficace quanto la pillola contraccettiva" è fuorviante. Inoltre riteniamo che la campagna promozionale, riguardante un farmaco da prescrizione, rivolta alle donne a cui viene prescritto (incluso l'uso che viene fatto sul sito web dello slogan "Evra, la giusta scelta contraccettiva") violi le regole sulla pubblicità ai medicinali e debba quindi essere immediatamente interrotta.
Sulla base dei dati disponibili, Evra non offre alcun vantaggio clinicamente significativo rispetto ai contraccettivi orali combinati e ha un costo molto più elevato.
Bibliografia
[M = metanalisi; R = studio controllato randomizzato]
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